| Project/Area Number |
21K16126
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
Horio Daisuke 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (40815635)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | ドライバー遺伝子変異・転座陽性肺癌 / 小分子阻害薬 / 免疫チェックポイント分子 / Drug tolerant persisters / ドラーバー遺伝子変異 / 転座陽性肺癌 / ドライバー遺伝子変異陽性肺癌 / 癌免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
肺癌診療における分子標的治療薬としては(1)ドライバー遺伝子変異陽性例に対する小分子阻害剤、(2)血管新生阻害剤、(3)免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の3つに大別される。特に(1)は高い奏功率と合併症の少なさにおいて、肺癌の分子標的治療の核となっている。しかしやがて獲得する薬剤耐性のため、その効果の持続期間は自ずと限られてしまう。近年、(3)による生存期間の持続的延長効果を経験するが、ドライバー遺伝子変異陽性例ではICIの有用性は乏しいとされている。本研究の目的は、ドライバー遺伝子変異陽性肺癌症例で、ICIが最大限の効果を発揮するための鍵分子を同定し、新たな治療戦略を提案する事である。
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| Outline of Final Research Achievements |
Small molecule inhibitors against driver-oncogene positive-lung cancer are expected to exert dramatic antitumor effect. However, a few cells called drug-tolerant persisters (DTPs) are intrinsically resistant to them and develop recurrence. In contrast to the difficulty of elimination of these DTPs, they are numerically small. Therefore, once effective antitumor immunity can be induced to them, radical cure of the driver-oncogene positive-lung cancer would be possible.
We found that specific tyrosine kinase inhibitor strongly induced the expression of Galectin-9, one of immune checkpoint molecules, in lung cancer cells. Although adaptive immunity is said to be less effective due to the lack of neoantigens in driver-oncogene positive-lung cancer, activation of innate immunity by regulating Galectin-9 is a promising way to cure by eliminating DTPs .
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在actionable driver oncogeneとして肺癌においては、9種類が報告されている。本研究では特に頻度の高いEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌とALK融合遺伝子陽性非小細胞肺癌を念頭に実験を行ったが、これらの症例は肺癌の60%を占める肺腺癌の半数以上を占め、肺癌全体の治療成績の向上のためにはこれらの症例の予後のさらなる改善は不可欠である。
特異的小分子阻害薬は極めて有効だが、根治する事は不可能で、一旦薬剤が奏功していても転移再発は不可避である。本研究で自然免疫系を利用した抗腫瘍免疫を誘導できれば、小分子阻害薬の持続的な効果延長が期待でき、予後の改善に繋がると期待される。
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