がん免疫療法関連心筋炎の解析に適した実験的発症モデルの開発
| Project/Area Number |
22K15294
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
濱野 裕章 岡山大学, 大学病院, 講師 (10847289)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 心筋炎 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 免疫関連有害事象 / ノックアウトマウス |
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| Outline of Research at the Start |
ICI関連心筋炎は致死率が高く、予防薬・治療薬の開発が急務である。新規薬剤の開発には動物モデルが必須であるが、既存のモデルであるPD-1-KO-N10は短命かつ自然発症モデルのため解析可能な時期が非常に短く、新規薬剤の開発に用いることは困難であった。これに対して、心筋炎の発症率は低いが長期生存が可能な類似モデルであるPD-1-KO-N12に心筋炎誘発剤を用いることで、長命かつ適切なタイミングで心筋炎を発症するモデルを作成することができると考えられる。本研究では、PD-1-KO-N12に対して心筋炎誘発剤を用いることで、簡便かつ確実に心筋炎を発症するICI関連心筋炎の実験的発症モデルを作成する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）は癌治療において革命的な成果を挙げる一方で、心筋炎などの重篤な副作用が問題とされている。特に心筋炎は高い致死率を伴うため、その予防及び治療法の開発が急務である。本研究では、効率的な薬剤開発のための新たな動物モデルを開発し、そのモデルを用いてビタミンDの心筋炎予防効果を評価した。
PD-1遺伝子をノックアウトしたBALB/c系統のマウス（PD-1-KO-N12）を用い、ミオシンおよび百日咳毒素を心筋炎の誘発剤として投与して、ICIs関連心筋炎モデルマウスを作成した。投与後21日目に解剖を行い、心筋炎の発症を評価するために、組織染色、炎症性サイトカインの遺伝子解析、心筋関連マーカーの定量を行った。モデルマウスでは心筋組織への細胞浸潤と炎症の誘発を促した。HE染色結果からは、心筋組織内への顕著な細胞浸潤が確認され、IL-6、IL-1b、TNFαといった炎症性サイトカインの増加が遺伝子レベルで観察された。これにより、本モデルが心筋炎の発症を再現するのに有効であることが示された。また、別群にビタミンDを投与した結果、心筋炎の発症率が著しく低下し、細胞浸潤および炎症反応が抑制されることが確認された。
PD-1-KO-N12モデルは長命かつ適時に心筋炎を誘発できるため、ICIs関連心筋炎の予防薬を探索する実験に適していることが示された。ビタミンDが心筋炎の予防に有効であることも示唆され、今後の治療薬開発の有力な候補となり得ることが示唆された。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Presentation] Identification of a Novel Preventive Approach for Chemotherapy- Induced Adverse Events Using Big Data-Driven Translational Research Platform2023
Author(s)
Hirofumi Hamano, Ryo Kikuoka, Shoya Shiromizu, Naohiro Iwata, Yuta Tanaka, Yasuko Kurata, Tatsuaki Takeda, Tsukasa Higashionna, Quynh Thi Vu, Toshihiro Koyama, Yoshito Zamami
Organizer
The 22nd Asian Conference on Clinical Pharmacy
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Int'l Joint Research
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