熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性化機序を宿主血管内皮との相互作用から解明する

• Project/Area Number: 22K15453
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49040:Parasitology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 福田 直到 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10913048)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: マラリア / 薬剤耐性 / 熱帯熱マラリア / 重症化 / 血管内皮 / 接着

Outline of Research at the Start

ヒトのマラリアは感染する寄生虫の種類により5つ存在するが、中でも最も問題なのは熱帯熱マラリアである。その理由は熱帯熱マラリアが重症化しやすいこと、さらに薬の効きにくい寄生虫が容易に出現することである。マラリア原虫はヒトの赤血球の中に感染するが、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球は血管壁に接着して閉塞させてしまう性質がある。これにより臓器への血流が悪くなることが重症マラリアの主な原因である。我々はヒトでの研究成果から、接着がこの寄生虫のもう一つの特徴、「薬剤耐性」にも関係するのではないかと考えている。本研究では培養実験や動物実験によってそれを解明し、新たな治療に繋げることを目指している。

Outline of Annual Research Achievements

熱帯熱マラリアはヒトマラリアのなかでも薬剤耐性と重症化という憂慮すべき2つの特性を持ち、国際保健上の大きな問題となっている。代表者はこれらの特性が他のヒトマラリアでは比較的まれであることに注目し、薬剤耐性の獲得と重症化に共通のメカニズムがあるという仮説のもと、本研究でそれを検証した。
現在、熱帯熱マラリアに対する第一選択薬はアルテミシニンであるが、東南アジアで最初に出現したアルテミシニン耐性は近年アフリカでも報告されている。ウガンダ共和国北部ではまさに薬剤耐性マラリアが出現・拡散する過程が観察されており、代表者は当地の症例を対象とした研究で、原虫感染赤血球が多く血管内皮に接着している症例ほどアルテミシニンへの感受性が低下していることを示した（Fukuda N, et al. Clin Infect Dis. 2022）。
熱帯熱マラリア原虫は感染赤血球の表面に特有の分子を発現させ、それを介して血管内皮に接着している。これは脾臓における異常赤血球除去システムから逃れるための進化であると考えられているが、一方で各臓器の微小血管を閉塞させることで重症マラリアの原因にもなっている。
本研究では接着相手となるヒト細胞などを用い、マラリア原虫感染赤血球が臓器の血管に接着した環境を再現したうえで薬剤感受性を含む様々な原虫の特性を解析した。その結果、宿主細胞との接着や、それによって生じる環境の変化がマラリア原虫の薬剤感受性に影響することが明らかになった。2024年度には薬剤への暴露によって一時的に不活性化された原虫に注目して更なる解析を進め、治療後の感染再燃を促進する因子を探索した。現在、これらの成果をまとめて発表する準備を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Detection of drug-resistant malaria in resource-limited settings: efficient and high-throughput surveillance of artemisinin and partner drug resistance (2024)
  • Author(s): Fukuda Naoyuki、Yoshida Naoko、Balikagala Betty、Tsuru Ibuki、Ikeda Mie、Hirai Makoto、Anywar Denis A、Odongo-Aginya Emannuel I、Mita Toshihiro
  • Journal Title: Journal of Antimicrobial Chemotherapy Volume: 79 Issue: 6 Pages: 1418-1422
  • DOI: 10.1093/jac/dkae120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A longer-chain acylated derivative of Dictyostelium differentiation-inducing factor-1 enhances the antimalarial activity against Plasmodium parasites (2024)
  • Author(s): Yoshida Naoko、Kikuchi Haruhisa、Hirai Makoto、Balikagala Betty、Anywar Denis A.、Taka Hikari、Kaga Naoko、Miura Yoshiki、Fukuda Naoyuki、Odongo-Aginya Emmanuel I.、Kubohara Yuzuru、Mita Toshihiro
  • Journal Title: Biochemical Pharmacology Volume: 225 Pages: 116243-116243
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2024.116243
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The impact of sequestration on artemisinin-induced parasite clearance in Plasmodium falciparum malaria in Africa. (2022)
  • Author(s): Fukuda N, Balikagala B, Ueno T, Anywar DA, Kimura E, Palacpac NMQ, Odongo-Aginya EI, Ogwang M, Horii T, Miida T, Mita T.
  • Journal Title: Clin Infect Dis. Volume: 10 Issue: 9 Pages: 1585-1593
  • DOI: 10.1093/cid/ciac944
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Circulation of an Artemisinin-Resistant Malaria Lineage in a Traveler Returning from East Africa to France. (2022)
  • Author(s): Coppee R, Bailly J, Sarrasin V, Vianou B, Zinsou BE, Mazars E, Georges H, Hamane S, Lavergne RA, Dannaoui E, Balikagala B, Fukuda N, Odongo-Aginya EI, Mita T, Houze S, Clain J.
  • Journal Title: Clin Infect Dis. Volume: 75 Issue: 7 Pages: 1242-4
  • DOI: 10.1093/cid/ciac162
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Donor Screening Revisions of Fecal Microbiota Transplantation in Patients with Ulcerative Colitis (2022)
  • Author(s): Zhang Xiaochen、Ishikawa Dai、Nomura Kei、Fukuda Naoyuki、Haraikawa Mayuko、Haga Keiichi、Shibuya Tomoyoshi、Mita Toshihiro、Nagahara Akihito
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 11 Issue: 4 Pages: 1055-1055
  • DOI: 10.3390/jcm11041055
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evidence of Artemisinin-Resistant Malaria in Africa (2022)
  • Author(s): Mita Toshihiro、Fukuda Naoyuki、Balikagala Betty
  • Journal Title: New England Journal of Medicine Volume: 386 Issue: 14 Pages: 1385-1386
  • DOI: 10.1056/nejmc2117480
  • Open Access
• [Presentation] アルテミシニン感受性・耐性熱帯熱マラリア原虫の混合感染比とin vivo原虫クリアランスの関係 (2024)
  • Author(s): 福田 直到、池田 美恵、バリカガラ ベティ、吉田 菜穂子、平井 誠、美田 敏宏
  • Organizer: 第94回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] ウガンダ型アルテミシニン耐性変異を有する熱帯熱マラリア原虫のin vitro表現型解析 (2024)
  • Author(s): チョウ ゲンセイ、福田 直到、平井 誠、美田 敏宏
  • Organizer: 第94回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] Impact of community knowledge, attitudes and practices on emergence of artemisinin resistant Plasmodium falciparum in Northern Uganda (2024)
  • Author(s): Khin Zar Khaing Thein, Naoyuki Fukuda, Makoto Kubo, Betty Balikagala, Naoko Yoshida, Denis Arony Anywar, Emmanuel Odongo-Aginya, Toshihiro Mita
  • Organizer: 第94回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] ウガンダ北部マラリア原虫集団のART感受性低下とKelch13変異の関連 (2024)
  • Author(s): 池田 美恵、Balikagala Betty、吉田 菜穂子、平田 潤、久保 誠、平井 誠、福田 直到、Katuro Osbert、Anywar Dennis、Aginya Emmanuel、美田 敏宏
  • Organizer: 第94回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] Emergence of ex vivo piperaquine resistance in GuluNorthern Uganda, a region with confirmed artemisinin resistance (2024)
  • Author(s): Kokona Nakao, Betty Balikagala, Naoko Yoshida, Mie Ikeda, Naoyuki Fukuda, Makoto Hirai, Osbert T Katsuro, Denis A Anywar, Eisaku Kimura, Nirianne MQ Palacpac, Emmanuel I Odongo-Aginya, Martin Ogwang, Toshihiro Horii, Toshihiro Mita
  • Organizer: 第94回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] Impacts of community knowledge, attitude and practice on prevalence of Plasmodium falciparum malaria in Northern Uganda (2024)
  • Author(s): Khin Zar Khing Thein、福田 直到、久保 誠、Anywar Denis Arony、Balikagala Betty、吉田 菜穂子、Odongo-Aginya Emmanuel、美田 敏宏
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] 熱帯熱マラリア原虫の増殖におけるリポ蛋白の影響 (2024)
  • Author(s): 馮 えん、吉田 菜穂子、稲葉 悠、岡本 瑞穂、堀 敦詞、堀内 優奈、福田 直到、三井田 孝、美田 敏宏
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] 沖縄県中部地域における糞線虫症血清学的マススクリーニング (2024)
  • Author(s): 小菅 顕大、福田 直到、吉田 菜穂子、船越 麻乃、八幡 照幸、尾原 晴雄、美田 敏宏
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] マルチプレックスqPCRを用いた熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性変異迅速検出法の精度評価 (2024)
  • Author(s): 津留 衣吹、福田 直到、池田 美恵、バリカガラ ベティ、吉田 菜穂子、平井 誠、オドンゴ＝アギーニャ エマニュエル、美田 敏宏
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] ウガンダにおける抗マラリア薬の有効性とex vivo感受性試験の効率化 (2022)
  • Author(s): 福田 直到、Betty Balikagala、的場 直輝、吉田 菜穂子、美田 敏宏
  • Organizer: 第92回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] ウガンダ北部における熱帯熱マラリア原虫アルテミシニン感受性調査 (2022)
  • Author(s): 池田 美恵、吉田 菜穂子、Betty Balikagala、平井 誠、福田 直到、Osbert Katuro、Dennis Anywar、Nirianne Palacpac、Emmanuel Aginya、木村英作、堀井俊宏、美田敏宏
  • Organizer: 第92回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] 尿検体中に線虫を認め、糞線虫との鑑別に苦慮した一例 (2022)
  • Author(s): 小菅 顕大、福田 直到、高宮 信三郎、中村 文子、浅岡 大介、船曳 和彦、美田 敏宏
  • Organizer: 第92回日本寄生虫学会大会