Development of an in vivo model for the evaluation of childhood leukemia using the hematopoietic environment within a teratoma.
| Project/Area Number |
22K19681
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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Medium-sized Section 58:Society medicine, nursing, and related fields
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| Research Institution | Central Research Institute of Electric Power Industry |
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Principal Investigator |
高橋 正行 一般財団法人電力中央研究所, サステナブルシステム研究本部, 上席研究員 (20556782)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 聡 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (50625580)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 小児白血病 / 疾患モデルマウス / 疾患モデル細胞 / ヒトiPS細胞 / 造血環境 / 疾患モデル / 造血 |
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| Outline of Research at the Start |
小児白血病と環境因子との因果関係を解明しリスクを定量的に評価することは小児白血病を予防する上で不可欠であり、その為には小児白血病の発症を模擬するin vivoモデルが必要である。
本研究では、ヒトiPS細胞由来のテラトーマ内に骨髄様の造血環境が作出可能であることに着目し、申請者が樹立した小児白血病評価用ヒトiPS細胞を応用することで、テラトーマ内で小児白血病の発症過程にある造血環境の模擬を可能とする。これにより、ヒト細胞／組織から成る小児白血病評価用in vivoモデルの確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
計画2ヶ年目（最終年度）に当たる2023年度は、昨年度に前白血病様細胞の出現を認めたETV6-RUNX1発現ヒトiPS細胞由来のテラトーマについて、変異原性を有するエチルニトロソウレア（ENU）および免疫原性を有するリポ多糖（LPS）を作用させ、白血病化を検討した。ドキシサイクリン（DOX）の飲水投与によりETV6-RUNX1の発現誘導下にてテラトーマを形成・増大させ、皮下のテラトーマ塊の位置を把握可能となった移植6週目より薬剤のテラトーマへの直接投与を開始した。コントロールマウスおよび薬剤を投与したマウスよりテラトーマを採材し、内部に含まれたヒト細胞を解析した結果、薬剤を投与したテラトーマ内部には顕著に多数のCD34を発現するCD10、CD19二重陽性B細胞が含まれており、白血病化に至る過程を誘導できた可能性が考えられた。しかし、テラトーマ周辺の造血組織への当該細胞を含むヒト細胞の浸潤は確認されず、その他も含め白血病病態の確認には至っていない。病態模擬にはより長期的にテラトーママウスを飼育することが必要と考えられた。テラトーマ小片や細胞の二次移植など長期的モニタリング手法の検討が今後の課題として挙げられた。
また、乳児白血病のモデル細胞として昨年度に樹立したKMT2A-AFF1発現ヒトiPS細胞を用いて、上記同様に検討を行った。KMT2A-AFF1の発現誘導下にて形成したテラトーマ内にはCD19陽性細胞がほとんど検出されず、ETV6-RUNX1発現細胞と比較し、より幼若な段階にてB細胞分化に障害が生じていると考えられた。これは、KMT2A-AFF1陽性乳児白血病における特徴と一致した。
以上より、転座遺伝子発現ヒトiPS細胞を用いて作製したテラトーマ形成マウスを、小児白血病評価用in vivoモデルとして活用するための道筋を得た。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
