| Project/Area Number |
22K20952
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
Niitsu Hiroaki 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 主任研究員 (60964335)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 大腸癌 / 3D培養 / KRAS阻害薬 / KRAS / 大腸癌細胞株 / 耐性 / 三次元培養 / 分子標的治療 |
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| Outline of Research at the Start |
KRAS阻害剤の開発は、この数年、開発が急速に進み、多くの臨床試験が進行している。一方で、KRAS-G12C阻害剤投与後に、2次性遺伝子変異による耐性が生じることも明らかとなってきた。しかし、大腸癌において、従来の細胞株を用いた二次元細胞培養では、このような臨床像に即した獲得耐性が再現できていない。本研究では、細胞周囲に細胞外マトリックスが存在し、メカニカルストレスや細胞-細胞/細胞-ECM間相互作用などの点で生体内環境に近い、3D培養（3Dコラーゲン培養および患者由来がんオルガノイド）を用い、より生理的な培養環境下で、KRAS阻害剤獲得耐性大腸癌in vitroモデルの構築を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Molecularly-targeted agents against mutant KRAS is being developed in recent years. However, the efficacy of these drugs in colorectal cancers is unsatisfactory, and, therefore, resistance to the drugs need to be overcome. We utilized three-dimensional (3D) cell culture system in collagen gel to study the response and the resistance mechanism to the drugs. KRAS inhibitors were more effective n 3D culture over 2D. We also successfully established resistant clones to KRAS inhibitor in i3D culture. Investigating the mechanism of drug resistance in our KRAS inhibitor-resistant cells might be helpful to overcome the resistant mechanism of KRAS inhibitor in the clinical practice.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
KRAS阻害薬については、2D培養で中等度の感受性を示した大腸癌細胞株でも、3D培養では感受性が高いものも存在していた。したがって、2D培養で検討される薬剤感受性や耐性が、実際の人体で起こってものと同様かには疑問の余地があることが、本研究により改めて示唆された。また、より生理的環境に近い3D培養下でのKRAS阻害薬耐性株を樹立することができ、これらの細胞株を、より詳細に分子生物学的に解析することにより、実臨床で問題となる薬剤耐性、とくに獲得耐性について、そのメカニズム解明や耐性克服につながる可能性があると考えられる。
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