Identification and Pathophysiology of a Novel Phospholipid Metabolic Pathway Involved in Retinitis Pigmentosa

• Project/Area Number: 22K20954
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Ono Takashi 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80966010)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 網膜色素変性 / リン脂質 / コリン / 網膜色素上皮細胞 / 視細胞 / リン脂質代謝 / ホスホリパーゼ / リピドミクス / 脂質代謝 / 網膜変性 / ホスホリパーゼA2

Outline of Research at the Start

神経症状を伴う網膜色素変性症の一群において、機能が未解明のリン脂質代謝酵素PNPLA6の変異が報告されている。リン脂質の新規合成の撹乱は網膜変性をもたらすが、リン脂質の分解と合成のバランスの調節機序については定見が得られていない。申請者は、本酵素が類縁酵素の中で唯一ユニークなホスホリパーゼB反応を触媒することにより、ホスファチジルコリンからグリセロホスホコリンを遊離して下流のコリンの遊離に関わることを見出した。本研究では、PNPLA6がリン脂質の分解と新規合成を結ぶ鍵酵素であることを証明するとともに、網膜恒常性の統制あるいはその破綻が網膜変性をもたらす新規分子機序を解明する。

Outline of Final Research Achievements

Retinitis pigmentosa is a disease in which progressive degeneration of retinal pigment epithelial cells and photoreceptors results in visual field defect. This study shows that PNPLA6, one of the genes responsible for inherited retinitis pigmentosa, has a unique phospholipase B activity that produces glycerophosphocholine via lysophosphatidylcholine in retinal pigment epithelial cells. Mice lacking PNPLA6 in the eye developed degeneration of retinal pigment epithelial cells and photoreceptor cells, indicating that phospholipid metabolism with PNPLA6 as the axis is essential for retinal homeostasis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、PNPLA6が既成概念とは異なるホスホリパーゼB活性を有することに着目し、未解明だった網膜色素変性症のメカニズムを、膜リン脂質の新陳代謝機構を切り口として脂質生化学的観点から解明する独自のものである。膜リン脂質の代謝産物の補填が、網膜色素変性症の予防治療に有効である可能性がある。

Research Products

• [Presentation] リン脂質生合成・リモデリングと網膜変性 (2023)
  • Author(s): 小野 喬
  • Organizer: 第127回日本眼科学会総会
• [Presentation] Patatin-like phospholipase PNPLA6 regulates retinal homeostasis by regulating choline availability through phospholipid turnover (2023)
  • Author(s): Takashi Ono, Yoshitaka Taketomi, Makoto Aihara, Makoto Murakami
  • Organizer: International conference on the bioscience of lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 網膜色素変性症の原因遺伝子PNPLA6の網膜色素上皮細胞における役割 (2022)
  • Author(s): 小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • Organizer: 第25回眼科分子生物学研究会
• [Presentation] 脂質代謝酵素PNPLA6は網膜色素上皮細胞と視細胞の相互作用を介して恒常性の維持に関わる (2022)
  • Author(s): 小野喬、武富芳隆、相原一、村上誠
  • Organizer: 第42回日本眼薬理学会
• [Presentation] 脂質代謝酵素PNPLA6はコリン経路を通じて網膜の恒常性の維持に関わる (2022)
  • Author(s): 小野喬，武富芳隆，曽我朋義，徳岡涼美，小田吉哉，相原一，村上誠
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] リン脂質代謝酵素PNPLA6の欠損は網膜変性をもたらす (2022)
  • Author(s): 小野喬、武富芳隆、相原一、村上誠.
  • Organizer: 第21回東京大学生命科学シンポジウム