ケモテクノロジーを利用したユビキチン鎖の機能解析と制御

• 研究領域: ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
• 研究課題/領域番号: 18H05499
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• 研究分担者: 二木 史朗 京都大学, 化学研究所, 教授 (50199402)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 136,760千円 (直接経費: 105,200千円、間接経費: 31,560千円); 2022年度: 28,860千円 (直接経費: 22,200千円、間接経費: 6,660千円); 2021年度: 28,860千円 (直接経費: 22,200千円、間接経費: 6,660千円); 2020年度: 28,860千円 (直接経費: 22,200千円、間接経費: 6,660千円); 2019年度: 28,860千円 (直接経費: 22,200千円、間接経費: 6,660千円); 2018年度: 21,320千円 (直接経費: 16,400千円、間接経費: 4,920千円)
• キーワード: ユビキチン / ケミカルツール / 直鎖状ユビキチン鎖 / ユビキチンシグナル / がん / 自己免疫疾患 / ステープルペプチド / 炎症シグナル

研究成果の概要

ユビキチン修飾は特異的なデコーダー分子(UBD)に認識されることで機能を発現する。本研究ではケミカルツールなどを利用して直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)のUBD認識による機能発現機構、及び、機能阻害による疾患治療の可能性について検索した。そして、M1鎖による新規シグナル伝達抑制機構、M1鎖阻害によるがん治療の可能性を示した。加えて、LUBAC機能亢進の全身性エリテマトーデス発症への寄与も明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究代表者はユビキチンが数珠状に連なったユビキチン鎖の1つである直鎖状ユビキチン鎖（M1鎖）を発見していた。本研究ではケミカルツールなどを用いて　M1鎖が、がん、自己免疫疾患などの疾患の発症に関わっていることを明らかにし、それらの疾患の治療に新たな道を拓いた。研究代表者は、それらの成果を所属研究機関を通して適切にプレスリリースしている。

研究成果

• [国際共同研究] テキサス大学 サウスウエスタン医科大学(米国)
• [国際共同研究] North Western University(米国)
• [国際共同研究] Washington University/University of Illinois at Chicago(米国)
• [国際共同研究] National Center of Biomedical Analysis(中国)
• [雑誌論文] Structural insight into the recognition of the linear ubiquitin assembly complex by <i>Shigella</i> E3 ligase IpaH1.4/2.5 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiragi Keito、Nishide Akira、Takagi Kenji、Iwai Kazuhiro、Kim Minsoo、Mizushima Tsunehiro
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 173 号: 4 ページ: 317-326
  • DOI: 10.1093/jb/mvac109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxygen modulates iron homeostasis by switching iron-sensing of NCOA4 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuno Sota、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 5 ページ: 104701-104701
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HOIL1 regulates group 2 innate lymphoid cell numbers and type 2 inflammation in the small intestine (2022)
  • 著者名/発表者名: Wood Matthew J.、Marshall Jeffrey N.、Hartley Victoria L.、Liu Ta-Chiang、Iwai Kazuhiro、Stappenbeck Thaddeus S.、MacDuff Donna A.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 号: 4 ページ: 642-655
  • DOI: 10.1038/s41385-022-00520-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Jimbo Koji、Hattori Ayuna、Koide Shuhei、Ito Takahiro、Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro、Nannya Yasuhito、Iwama Atsushi、Tojo Arinobu、Konuma Takaaki
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 1 ページ: 122-133
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential involvement of <scp>LUBAC</scp> ‐mediated linear ubiquitination in intestinal epithelial cells and macrophages during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yusuke、Sasaki Katsuhiro、Omatsu Mayuki、Hamada Kensuke、Nakanishi Yuki、Itatani Yoshiro、Kawada Kenji、Obama Kazutaka、Seno Hiroshi、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 259 号: 3 ページ: 304-317
  • DOI: 10.1002/path.6042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative Analysis of Extracellular Vesicle Uptake and Fusion with Recipient Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose Hisaaki、Hirai Yusuke、Sasaki Michihito、Sawa Hirofumi、Futaki Shiroh
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 33 号: 10 ページ: 1852-1859
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.2c00307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Split luciferase-based estimation of cytosolic cargo concentration delivered intracellularly via attenuated cationic amphiphilic lytic peptides (2022)
  • 著者名/発表者名: Okano Syusuke、Kawaguchi Yoshimasa、Kawano Kenichi、Hirose Hisaaki、Imanishi Miki、Futaki Shiroh
  • 雑誌名: Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters 巻: 72 ページ: 128875-128875
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stearylated Macropinocytosis-Inducing Peptides Facilitating the Cellular Uptake of Small Extracellular Vesicles (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuna Nakagawa, Jan Vincent V Arafiles, Yoshimasa Kawaguchi, Ikuhiko Nakase, Hisaaki Hirose, Shiroh Futaki
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: - 号: 5 ページ: 869-880
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.2c00113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Light-Induced Condensation of Biofunctional Molecules around Targeted Living Cells to Accelerate Cytosolic Delivery (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakase Ikuhiko、Miyai Moe、Noguchi Kosuke、Tamura Mamoru、Yamamoto Yasuyuki、Nishimura Yushi、Omura Mika、Hayashi Kota、Futaki Shiroh、Tokonami Shiho、Iida Takuya
  • 雑誌名: Nano Letters 巻: 22 号: 24 ページ: 9805-9814
  • DOI: 10.1021/acs.nanolett.2c02437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of linear ubiquitination in inflammatory responses and tissue homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 35 号: 1 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen synthase downregulation rescues the amylopectinosis of murine RBCK1 deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Nitschke S, Sullivan MA, Mitra S, Marchioni CR, Lee JPY, Smith BH, Ahonen S, Wu J, Chown EE, Wang P, Petkovic S, Zhao X, DiGiovanni LF, Perri AM, Israelian L, Grossman TR, Kordasiewicz H, Vilaplana F, Iwai K, Nitschke F, Minassian BA
  • 雑誌名: Brain 巻: In press 号: 7 ページ: 2361-2377
  • DOI: 10.1093/brain/awac017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ABIN1 is a signal‐induced autophagy receptor that attenuates NF‐κB activation by recognizing linear ubiquitin chains (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinkawa Y, Imami K, Fuseya Y, Sasaki K, Ohmura K, Ishihama Y, Morinobu A, Iwai K.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: In press 号: 9 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LUBAC-mediated linear ubiquitination: a crucial regulator of immune signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: IWAI Kazuhiro
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 97 号: 3 ページ: 120-133
  • DOI: 10.2183/pjab.97.007
  • NAID: 130007996827
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2021-03-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of peptide: N -glycanase causes proteasome dysfunction mediated by a sugar-recognizing ubiquitin ligase (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yukiko、Asahina Makoto、Murakami Arisa、Kawawaki Junko、Yoshida Meari、Fujinawa Reiko、Iwai Kazuhiro、Tozawa Ryuichi、Matsuda Noriyuki、Tanaka Keiji、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.2102902118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression, solubility monitoring, and purification of the co-folded LUBAC LTM domain by structure-guided tandem folding in autoinducing cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Walinda Erik、Morimoto Daichi、Sorada Tomoki、Iwai Kazuhiro、Sugase Kenji
  • 雑誌名: Protein Expression and Purification 巻: 187 ページ: 105953-105953
  • DOI: 10.1016/j.pep.2021.105953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liquid Droplet Formation and Facile Cytosolic Translocation of IgG in the Presence of Attenuated Cationic Amphiphilic Lytic Peptides (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata T, Hirose H, Sakamoto K, Hirai Y, Arafiles JVV, Akishiba M, Imanishi M, Futaki S
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 60 号: 36 ページ: 19804-19812
  • DOI: 10.1002/anie.202105527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Dynamic Heterogeneity of Polyubiquitin Subunits Affects Phosphorylation Susceptibility (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Daichi、Walinda Erik、Takashima Shingo、Nishizawa Mayu、Iwai Kazuhiro、Shirakawa Masahiro、Sugase Kenji
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 60 号: 8 ページ: 573-583
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.0c00619
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HOIL-1L ligase modulates immune signalling and cell death via monoubiquitination of LUBAC (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuseya Yasuhiro、Fujita Hiroaki、Kim Minsoo、Ohtake Fumiaki、Nishide Akira、Sasaki Katsuhiro、Saeki Yasushi、Tanaka Keiji、Takahashi Ryosuke、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 22 号: 6 ページ: 663-673
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0517-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring resistance to genotoxic stress on B cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jo Tomoyasu、Nishikori Momoko、Kogure Yasunori、Arima Hiroshi、Sasaki Katsuhiro、Sasaki Yoshiteru、Nakagawa Tomoko、Iwai Fumie、Momose Shuji、Shiraishi Aki、Kiyonari Hiroshi、Kagaya Noritaka、Onuki Tetsuo、Shin-ya Kazuo、Yoshida Minoru、Kataoka Keisuke、Ogawa Seishi、Iwai Kazuhiro、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 6 ページ: 684-697
  • DOI: 10.1182/blood.2019002654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of linear ubiquitination, a crucial regulator for immune signaling and cell death (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 288 号: 4 ページ: 1060-1069
  • DOI: 10.1111/febs.15471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide-assisted Intracellular Delivery of Biomacromolecules (2020)
  • 著者名/発表者名: Futaki Shiroh、Arafiles Jan Vincent V.、Hirose Hisaaki
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 49 号: 9 ページ: 1088-1094
  • DOI: 10.1246/cl.200392
  • NAID: 130007897056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex regulates lung epithelial-driven responses during influenza infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Brazee Patricia L.、Morales-Nebreda Luisa、Magnani Natalia D.、Garcia Joe G.N.、Misharin Alexander V.、Ridge Karen M.、Budinger G.R. Scott、Iwai Kazuhiro、Dada Laura A.、Sznajder Jacob I.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 3 ページ: 1301-1314
  • DOI: 10.1172/jci128368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stimulating Macropinocytosis for Intracellular Nucleic Acid and Protein Delivery: A Combined Strategy with Membrane-Lytic Peptides To Facilitate Endosomal Escape (2020)
  • 著者名/発表者名: Arafiles Jan Vincent V.、Hirose Hisaaki、Akishiba Misao、Tsuji Shogo、Imanishi Miki、Futaki Shiroh
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 31 号: 3 ページ: 547-553
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of autoimmune pathogenesis by T cell-triggered inflammatory cell death. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K., Himeno, A., Nakagawa, T., Sasaki, Y., Kiyonari, H. and Iwai, K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3878-3878
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11858-7
  • NAID: 120006716601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LUBAC controls chromosome alignment by targeting CENP-E to attached kinetochores (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Min、Chang Yan、Hu Huaibin、Mu Rui、Zhang Yucheng、Qin Xuanhe、Duan Xiaotao、Li Weihua、Tu Haiqing、Zhang Weina、Wang Guang、Han Qiuying、Li Ailing、Zhou Tao、Iwai Kazuhiro、Zhang Xuemin、Li Huiyan
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 10 号: 1 ページ: 273-273
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08043-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HOIL1 Is Essential for the Induction of Type I and III Interferons by MDA5 and Regulates Persistent Murine Norovirus Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: MacDuff Donna A.、Baldridge Megan T.、Qaqish Arwa M.、Nice Timothy J.、Darbandi Azad D.、 Hartley Victoria L.、Peterson Stefan T.、Miner Jonathan J.、Iwai Kazuhiro、Virgin Herbert W.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 号: 23
  • DOI: 10.1128/jvi.01368-18
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Attenuated Cationic Lytic Peptides for Intracellular Delivery. (2023)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S.
  • 学会等名: 9th Indian Peptide Symposium. BITS Pilani, Goa Campus, India.
  • 国際学会
• [学会発表] Unexpected functions of HOIL-1L E3: regulation of LUBAC, glycogen metabolism and beyond (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: EMBO Workshop “Ubiquitin and ubiquitin-like proteins in health and disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Unexpected regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The first OIST-Kyoto University Joint Workshop “Challenges in Biomedical Complexities”
• [学会発表] Regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The International Symposium in Tokyo 2022 “Ubiquitin New Frontier “ from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation”
  • 国際学会
• [学会発表] Attenuated Membrane-lytic Peptides for Intracellular Delivery. Frontiers in Peptide Science and Drug Discovery. (2022)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S.
  • 学会等名: Nanyang Technological University, Singapore
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Attenuated cationic lytic peptides for intracellular delivery. (2022)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S.
  • 学会等名: 6th European and 12th International Peptide Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] Linear ubiquitination : a new regulator of chronic inflammation and oncogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 第44日本基礎老化学会大会 International Symposium “Mechanism of aging”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖の発見とその機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム 「プロテオスタシスの理解と革新的医療の創出」
• [学会発表] 炎症応答を制御するユニークなユビキチン修飾系と炎症性疾患への寄与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第30回関西ライフサイエンス リーディングサイエンティストセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Attenuated cationic lytic peptides for intracellular delivery (2021)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S.
  • 学会等名: The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] LUBACの2つのユビキチンリガーゼ活性による免疫シグナル制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第45回医用マススペクトル学会年会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖：免疫疾患、がんに寄与する新規シグナル伝達系 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] From Bench to Bedsides:ユビキチン研究の進展～COVID-19創薬の可能性も含めて～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第68回日本職業災害医学会学術大会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] Attenuated cationic lytic peptides for intracellular delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S
  • 学会等名: Controlled Release Society 2020 Annual Meeting & Exposition
  • 招待講演
• [学会発表] がん、免疫疾患を惹起するユビキチン・シグナリング系：ケミカルバイオロジーを用いた介入の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 日本生化学会 近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン研究の現況と創薬への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第21回日本応用薬理シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Redesigning cationic lytic peptides to promote the delivery of biomacromolecules into cell interiors (2019)
  • 著者名/発表者名: Futaki, S.
  • 学会等名: American Chemical Society Fall 2019 National Meeting & Exposition
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: https://www.mcp-kyoto-u.jp/
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp-kyoto-u.jp
• [学会・シンポジウム開催] The International Symposium in Tokyo 2022 “Ubiquitin New Frontier “ from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation” (2022)