ヒストン修飾Eraserによる抑制的エピゲノムの維持・変動制御機構の解明

• 研究領域: 多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構
• 研究課題/領域番号: 19H05742
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 洋太 北海道大学, 理学研究院, 教授 (20260622)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 80,080千円 (直接経費: 61,600千円、間接経費: 18,480千円); 2023年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2022年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2021年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2020年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
• キーワード: ヘテロクロマチン / 反復配列 / 分裂酵母 / RNAi / エピジェネティクス / クロマチン / 分裂公募 / イレーザー / Epe1 / JmjCタンパク質 / ヒストン修飾Eraser / エピゲノム維持 / eraser / Eraser / エピゲノム複製

研究開始時の研究の概要

抑制的クロマチン構造複製・変動制御のマスターレギュレーターであるEpe1によるヘテロクロマチン複製・変動制御について以下の点を明らかにする。(1) Epe1によるRNAi活性化や異所的ヘテロクロマチン抑制の分子機構の解明、(2) 減数分裂特異的遺伝子上の一時的ヘテロクロマチンの複製維持機構、 (3) Eraserによるヘテロクロマチン複製・変動制御システムの哺乳類細胞での普遍性の検討。

研究成果の概要

真核生物のDNAはヒストン蛋白質に巻きついたクロマチン構造をとる。ヘテロクロマチンはヒストンH3の9番目のリジンのメチル化(H3K9me)修飾によって規定され遺伝子発現を抑制するが、繰り返し配列をもつDNA領域に形成される傾向がある。しかし繰り返し配列とヘテロクロマチンをつなぐ機構は不明であった。本研究ではモデル生物である分裂酵母でこの現象を再現し、本来はH3K9meを除去するEpe1蛋白質が、繰り返しDNA配列ではRNAi機構を介してH3K9me修飾を促進することを明らかにした。これはヘテロクロマチンと繰り返しDNA配列をつなぐ新しいメカニズムを提唱するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生物進化の過程でゲノムで繰り返し配列の増大がおこることが広く観察される。そして繰り返し配列は相同組み換えを介した遺伝子組換えの標的となりゲノム不安定性を招く。繰り返し配列上に形成されるヘテロクロマチンは遺伝子組換えを抑制し、ゲノム安定性に寄与すると考えられており、ヒトにおいてもその不具合によって発症する病気があることが知られている。しかし、反復配列上のヘテロクロマチン形成の分子機構は不明であった。したがって、本研究の成果は真核細胞のもつ根本的なゲノム安定性維持の仕組みの理解のみならず、今後ヒトにおける病気の治療法の探索にも有用であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A zinc‐finger protein Moc3 functions as a transcription activator to promote RNAi-dependent constitutive heterochromatin establishment in fission yeast (2024)
  • 著者名/発表者名: Mori Miyuki、Sato Michiaki、Takahata Shinya、Kajitani Takuya、Murakami Yota
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: in press 号: 6 ページ: 471-485
  • DOI: 10.1111/gtc.13116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymeric nature of tandemly repeated genes enhances assembly of constitutive heterochromatin in fission yeast (2023)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Yamamoto, Takahiro Asanuma, and Yota Murakami
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 796-796
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05154-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opposing Roles of FACT for Euchromatin and Heterochromatin in Yeast (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahata Shinya、Murakami Yota
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 2 ページ: 377-377
  • DOI: 10.3390/biom13020377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tandemly repeated genes promote RNAi-mediated heterochromatin formation via an antisilencing factor, Epe1, in fission yeast (2022)
  • 著者名/発表者名: Asanuma T, Inagaki S, Kakutani T, Aburatani H, Murakami Y
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 36 号: 21-24 ページ: 1145-1159
  • DOI: 10.1101/gad.350129.122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The chromatin remodeler RSC prevents ectopic CENP-A propagation into pericentromeric heterochromatin at the chromatin boundary (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Tsunemine , Hiromi Nakagawa , Yutaka Suzuki and Yota Murakami
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 50 号: 19 ページ: 10914-10928
  • DOI: 10.1093/nar/gkac827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone variant H2A.Z plays multiple roles in the maintenance of heterochromatin integrity (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Tsukii, Shinya Takahata, Yota Murakami
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27 号: 2 ページ: 93-112
  • DOI: 10.1111/gtc.12911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trimethylguanosine synthase 1 (Tgs1) is involved in Swi6/HP1‐independent siRNA production and establishment of heterochromatin in fission yeast (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Hiroki、Tsuchida Mai、Ando Motoyoshi、Hashizaki Tomoka、Shimada Atsushi、Takahata Shinya、Murakami Yota
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 4 ページ: 203-218
  • DOI: 10.1111/gtc.12833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of ectopic heterochromatin-mediated epigenetic diversification by the JmjC family protein Epe1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sorida Masato、Hirauchi Takahiro、Ishizaki Hiroaki、Kaito Wataru、Shimada Atsushi、Mori Chie、Chikashige Yuji、Hiraoka Yasushi、Suzuki Yutaka、Ohkawa Yasuyuki、Kato Hiroaki、Takahata Shinya、Murakami Yota
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 15 号: 6 ページ: e1008129-e1008129
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008129
  • NAID: 120007002166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unprogrammed epigenetic variation mediated by stochastic formation of ectopic heterochromatin (2019)
  • 著者名/発表者名: Sorida Masato、Murakami Yota
  • 雑誌名: Current Genetics 巻: 66 号: 2 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1007/s00294-019-01031-4
  • 査読あり
• [学会発表] Tandemly repeated genes promote RNAi-mediated heterochromatin formation via an anti-silencing factor Epe1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yota Murakami
  • 学会等名: The 11th international fission yeast meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 標的遺伝子の密集がR N A i -ヘテロクロマチン形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 浅沼 高寛、稲垣 宗一、角谷 徹仁、油谷 浩幸、村上 洋太
  • 学会等名: 第39回染色体ワークショップ・第20回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] RNA capのメチル化酵素Tgs1のRNAi依存ヘテロクロマチン形成での機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上洋太
  • 学会等名: トランスポゾン研究会
• [備考] 繰り返し配列のDNAがヘテロクロマチン化される仕組みを解明
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/pdf/230113_pr.pdf
• [備考] 遺伝情報継承に重要な染色体領域を維持する仕組みを解明
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2022/10/post-1108.html