疾患および再生シグナルを制御する新規天然物リガンドの探索

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 23102008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 石橋 正己 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212927)
• 研究分担者: 荒井 緑 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (40373261) ; 當銘 一文 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (80563981) ; 石川 直樹 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (20748826)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 43,290千円 (直接経費: 33,300千円、間接経費: 9,990千円); 2015年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2014年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2013年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2012年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2011年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 生理活性 / 薬学 / 生体分子 / 有機化学 / 蛋白質 / 天然物 / スクリーニング / ウィント / ヘッジホッグ

研究成果の概要

天然物抽出エキスコレクションおよび天然物基盤合成化合物ライブラリーを用いて，ウィント（Wnt），ヘッジホッグ（Hh），トレイル（TRAIL），bHLH転写因子等のシグナル分子を標的とした天然物の探索および活性化合物の作用メカニズムの解析に関する研究を行った．各シグナル経路ごとにスクリーニングで得られた代表的な化合物として，Wntシグナル阻害作用をもつカルデノリド，TRAIL耐性克服作用をもつクワ科植物由来のプレニル化フラボン，Hhシグナル阻害作用をもつジテルペン，Hes1担持ビーズを用いる「標的タンパク質指向型天然物単離法」により得られた放線菌由来のピペリジンアルカロイドなどが挙げられる．

研究成果

• [国際共同研究] クルナ大学/ダッカ大学(バングラデシュ)
• [国際共同研究] コンケン大学(タイ)
• [雑誌論文] Scopadulciol, Isolated from Scoparia dulcis, Induces β-Catenin Degradation and Overcomes Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Ligand Resistance in AGS Human Gastric Adenocarcinoma Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Fuentes, R. G.; Toume, K.; Arai, M. A.; Sadhu, S. K.; Ahmed, F.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 11 号: 4 ページ: 864-872
  • DOI: 10.1021/np500933v
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 9-Hydorxycanthin-6-one, a β-carboline alkaloid from Eurycoma longifolia, is the first Wnt signal inhibitor through activation of GSK3β without depending on CK1α (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohishi, K.; Toume, K.; Arai, M. A.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Mizoguchi, T.; Itoh, M.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 11 号: 5 ページ: 1139-1146
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00153
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sesquiterpenes with TRAIL-resistance overcoming activity from Xanthium strumarium (2015)
  • 著者名/発表者名: Utpal K. Karmakar
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 巻: 23 号: 15 ページ: 4746-4754
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.05.044
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel cytotoxic isobenzofuran derivatives from Streptomyces sp. IFM 11490 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yixizhuoma; Tsukahara, K.; Toume, K.; Ishikawa, N.; Abdelfattah, M. S.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 56 号: 46 ページ: 6345-6347
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.09.116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Boehmenan, a lignan, isolated from Hibiscus ficulneus showed Wnt signal inhibitory activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Takumi Shono
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 巻: 25 号: 14 ページ: 2735-2738
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.05.037
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Naturally occurring FANCF-Hes1 complex inhibitors from Wrightia religiosa (2015)
  • 著者名/発表者名: Midori A. Arai
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun. 巻: 6 号: 3 ページ: 455-460
  • DOI: 10.1039/c4md00495g
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prenylated flavonoids and resveratrol derivatives isolated from Artocarpus communis with the ability to overcome TRAIL resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Toume
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 78 号: 1 ページ: 103-110
  • DOI: 10.1021/np500734t
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inubosin A, B, and C are new acridine alkaloids isolated from Streptomyces sp. IFM 11440 that show Ngn2 promoter activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Midori A. Arai
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 78 号: 2 ページ: 311-314
  • DOI: 10.1021/np5006218
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ricinine: a pyridone alkaloid from Ricinus communis that activates the Wnt signaling pathway through casein kinase 1α (2014)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Ohishi
  • 雑誌名: Bioorganic Medicinal Chemistry 巻: 22 号: 17 ページ: 4597-4601
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.07.027
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calotropin: a cardenolide from Calotropis gigantea that inhibits Wnt signaling by increasing casein kinase 1α in colon cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hyun Young Park
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 15 号: 6 ページ: 872-878
  • DOI: 10.1002/cbic.201300786
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Physalin H from Solanum nigrum as Hh signaling inhibitor blocks GLI1-DNA complex formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Midori A. Arai
  • 雑誌名: Beilstein Journal of Organic Chemistry 巻: 10 ページ: 134-140
  • DOI: 10.3762/bjoc.10.10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xylogranin B: a potent Wnt signal inhibitory limonoid from Xylocarpus granatum (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Toume
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 15 ページ: 6106-6109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring Ngn2 promoter activators from Butea superba (2013)
  • 著者名/発表者名: Midori A. Arai
  • 雑誌名: Molecular BioSystems 巻: 9 号: 10 ページ: 2489-2497
  • DOI: 10.1039/c3mb70083f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenylflavonoids isolated from Artocarpus champeden with TRAIL-resistance overcoming activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Minakawa
  • 雑誌名: Phytochemistry 巻: 96 ページ: 299-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic asymmetric synthesis of mixed 3,3'-bisindoles and their evaluation as Wnt signaling inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai, T.; Yamamoto, Y.; Awata, A.; Kamiya, K.; Ishibashi, M.; Arai, M. A.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 52 号: 9 ページ: 2486-2490
  • DOI: 10.1002/anie.201208918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Katorazone, a novelyellow pigment with2-azaquinone-phenylhydrazone structure produced by Streptomyces sp. IFM 11299 (2012)
  • 著者名/発表者名: Abdelfattah, M. S.; Toume, K.; Arai, M. A.; Masu, H.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 53 号: 26 ページ: 3346-3348
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.04.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eudesmane-type sesquiterpenoid and guaianolides from Kandelia candel in a screening program for compounds to overcome TRAIL-resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Minakawa, T.; Toume, K.; Arai, M. A.; Sadhu, S. K.; Ahmed, F.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod 巻: 75 号: 8 ページ: 1431-1435
  • DOI: 10.1021/np300179c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cycloartane triterpenes and ingol diterpenes isolated from Euphorbia neriifolia in a screening program for death-receptor expression-enhancing activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Toume
  • 雑誌名: Planta medica 巻: 78 号: 12 ページ: 1370-1377
  • DOI: 10.1055/s-0032-1314975
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Hedgehog/GLI-signaling inhibitors from Adenium obesum (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai, M. A.; Tateno, C.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Kawabe, S.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 9 号: 4 ページ: 1133-1139
  • DOI: 10.1039/c0ob00677g
  • 査読あり
• [雑誌論文] New pyranonaphthoquinones and phenazine alkaloid isolated from Streptomyces sp. IFM11307 with TRAIL resistance-overcoming activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdelfattah, M. S.; Toume, K.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot 巻: 64 号: 11 ページ: 729-734
  • DOI: 10.1038/ja.2011.85
  • NAID: 10030640679
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Hedgehog/GLI signaling inhibitors from Excoecaria agallocha (2011)
  • 著者名/発表者名: Rifai, Y.; Arai, M. A.; Sadhu, S. K.; Ahmed, F.; Ishibashi, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21 号: 2 ページ: 718-722
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.11.126
  • 査読あり
• [学会発表] Natural products-based screening study on disease and development pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Masami Ishibashi
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: ハワイ
  • 年月日: 2015-12-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シグナル伝達調節作用をもつテルぺノイド成分の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第59回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: 近畿大学
  • 年月日: 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] Bioactive natural products with TRAIL-resistance overcoming activity from medicinal plants of Bangladesh (2015)
  • 著者名/発表者名: Firoj Ahmed
  • 学会等名: Inaugural Symposium of the Phytochemical Society of Asia 2015
  • 発表場所: 徳島文理大学
  • 年月日: 2015-08-30
  • 国際学会
• [学会発表] 神経幹細胞分化活性化を目指した天然基盤分子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒井緑
  • 学会等名: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」地区ミニシンポジウム・仙台
  • 発表場所: 東北大学
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] ウィントシグナル阻害作用をもつ天然物のスクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 天然有機化合物の生合成研究―新潟ミニシンポジウム―
  • 発表場所: 新潟大学駅南キャンパス ときめいと
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Natural products screening studies targeting Wnt, Hedgehog, and TRAIL signaling pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Masami Ishibashi
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Traditional Medicine in Toyama 2014
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2014-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] Natural products screening studies on Wnt and Hedgehog signaling pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Masami Ishibashi
  • 学会等名: The 28th International Symposium on the Chemistry of Natural Products and the 8th International Conference on Biodiversity
  • 発表場所: 上海，中国
  • 年月日: 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Calotropis giantea およびXylocarpus granatum からのウィントシグナル阻害成分の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 當銘一文
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] Artocarpus communis由来のTRAIL耐性克服作用をもつプレニルフラボン成分 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第58回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-09-21
• [学会発表] バングラデシュ天然薬物資源調査 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第4回天然物パワーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Search for naturally occurring neural stem cells activators that modulate bHLH transcriptional factors (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒井緑
  • 学会等名: 7th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
  • 発表場所: シンガポール
  • 年月日: 2012-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] 微生物由来天然物をはじめとするシグナル伝達作用物質の探索に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 平成24年度住木・梅澤記念賞受賞講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] TRAIL耐性克服作用をもつ天然物の探索：Artocarpus champedenのプレニルフラボン成分 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第56回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] 植物成分に学ぶ：ウィントシグナルに作用する天然物 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第10回積水化学自然に学ぶものづくりフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 千葉産放線菌由来新規生物活性芳香族複素環化合物 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第54回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 天然物と千葉 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 千葉市科学フェスタ2011および国立大学フェスタ2011千葉大学薬学部公開講演会
  • 発表場所: 千葉(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] 天然物パワーをひきだすものとりを目指して (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第46回天然物化学談話会
  • 発表場所: 熱川(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] ヘッジホッグおよびウィントシグナル阻害作用をもつ天然物の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] New bioactive aromatic heterocycles isolated from actinomycetes collected in Chiba area
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: The 8th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Bioactive Heterocyclic Natural Products from Actinomycetes Collected in Chiba Area Isolated in Screening Programs Targeting Signaling Pathways
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 13th International Conference on the Chemistry of Antibiotics and other bioactive compounds
  • 発表場所: 山梨
  • 招待講演
• [学会発表] 神経幹細胞で働く転写因子Hes1ビーズを用いる迅速的天然物探索
  • 著者名/発表者名: 石川直樹
  • 学会等名: 天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Vitex negundoから単離したヘッジホッグシグナル阻害作用をもつジテルペン
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 学会等名: 香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: さいたま
• [図書] ウォーレン 有機化学 上 第2版 （野依良治ら編） (2015)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 総ページ数: 728
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] 大学院講義有機化学Ⅱ（第2版） （野依良治ら編） (2015)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 総ページ数: 476
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] ウォーレン有機化学第2版（上） (2015)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 総ページ数: 682
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] 有機スペクトル解析ワークブック（翻訳） (2014)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] 橋本祐一，村田道雄編，“生体有機化学” (2012)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] 自然のなかに薬をさがす～千葉発の天然物研究小話 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石橋正己
  • 総ページ数: 94
  • 出版者: 千葉日報社
• [図書] ベーシック有機構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森田博史, 石橋正己
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: 化学同人
• [備考] 千葉大学大学院薬学研究院活性構造化学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/kassei/index.html
• [備考] 千葉大学大学院薬学研究院活性構造化学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/kouzou/
• [備考] 活性構造化学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/kouzou/
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/kouzou/
• [産業財産権] エルモニン (2013)
  • 発明者名: 石橋正己
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-068062
  • 出願年月日: 2013-03-28
• [産業財産権] Ngn2プロモーター活性化剤inubosin B (2013)
  • 発明者名: 荒井緑
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-040146
  • 出願年月日: 2013-02-28
• [産業財産権] 非対象光学活性ビスインドール化合物のWntシグナリング制御能 (2013)
  • 発明者名: 荒井孝義
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-032667
  • 出願年月日: 2013-02-21