癌化・老化耐性ハダカデバネズミをモデルとした低酸素適応・代謝制御機構の探究

• 研究領域: 酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解
• 研究課題/領域番号: 26111006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学 (2018); 北海道大学
• 研究代表者: 三浦 恭子 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (80583062)
• 研究分担者: 南嶋 洋司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20593966) ; 杉浦 悠毅 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30590202)
• 研究期間 (年度): 2014-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 73,060千円 (直接経費: 56,200千円、間接経費: 16,860千円); 2018年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2017年度: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2016年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2015年度: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2014年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: ハダカデバネズミ / naked mole rat / 代謝 / 低酸素 / 低代謝

研究成果の概要

ハダカデバネズミとマウスの種間比較により、特有の老化耐性に寄与すると考えられる代謝経路の抑制・亢進部位を明らかにした。次に、ハダカデバネズミからのiPS細胞の樹立を行い、作製したiPS細胞が腫瘍化耐性をもつことを発見した。興味深いことに、通常iPS細胞の樹立効率が亢進する低酸素条件においては、デバiPS細胞は全く樹立されなくなり、体細胞初期化における酸素条件への応答性も特殊化していると考えられた。さらに地下の閉鎖・低酸素環境への適応と関連すると考えられる、特有の社会的コンテキスト依存的な褐色脂肪の調節機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

長寿・老化耐性に関連すると考えられるハダカデバネズミ特有の代謝経路の動態を明らかにすることができた。これは、ヒトにおける将来の長寿化・抗老化創薬に向けた新たな介入ポイントの提示につながるものである。ハダカデバネズミにおける種特異的な初期化・発がん耐性機構を明らかにすることができた。これは将来のヒトiPS細胞の安全性の向上につながると考えられる。また、また、低酸素のみならず体温制御の観点からも、ハダカデバネズミの地下の閉鎖環境における低代謝制御戦略の一端を解明することができ、哺乳類における体温制御の多様性について理解を深めることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Rewiring of embryonic glucose metabolism via suppression of PFK-1 and aldolase during mousechorioallantoic branching. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa H, Yamaguchi Y, Sugiura Y, Honda K, Kondo K, Matsuda F, Yamamoto T, Suematsu M, Miura M.
  • 雑誌名: Development, 巻: 144 ページ: 63-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] 低酸素応答による代謝制御とドラッグ・リポジショニング (2017)
  • 著者名/発表者名: 小柳津-寅丸智子, 壽原朋宏, 南嶋洋司
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 53(3) ページ: 234-237
  • NAID: 130005398284
• [雑誌論文] Tumour resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole-rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki S, Kawamura Y, Oiwa Y, Shimizu A, Hachiya T, Bono H, Koya I, Okada Y, Kimura T, Yoshihiro Tsuchiya, Suzuki S, Onishi N, Kuzumaki N, Matsuzaki Y, Narita M, Ikeda E, Okanoya K, Seino K, Saya H, Okano H & Miura K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11471
  • DOI: 10.1038/ncomms11471
  • NAID: 120006535074
  • URL: https://tokushima-u.repo.nii.ac.jp/records/2005609 https://localhost/en/publications/c7a9316d-1676-412a-ae12-0c8c0d315e09
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquired platinum resistance involves epithelial-to-mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kosaka T, Miyazaki Y, Mikami S, Niwa N, Otsuka Y, Minamishima YA, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Sabe H, Okada Y, Uhlen P, Suematsu M, Oya M.
  • 雑誌名: JCI insight 巻: －
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced kidney injury is attenuated by amelioration of aberrant PHD2 activation in proximal tubules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Futatsugi K, Tokuyama H, Shibata S, Naitoh M, Kanda T, Minakuchi H, Yamaguchi S, Hayashi K, Minamishima YA, Yanagita M, Wakino S, Itoh H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: －
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of in vivo metabolic flows reveals accelerated utilization of glucose and lactate in penumbra of ischemic heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Y, Katsumata Y, Sano M, Honda K, Kajimura M, Fukuda K, Suematsu M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: －
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ハダカデバネズミを用いた老化研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河村佳見, 三浦恭子
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 34(7) ページ: 181-186
• [雑誌論文] 老化・がん化耐性研究の新たなモデル：ハダカデバネズミと長寿動物を用いた老化学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡 香織, 三浦恭子
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88(1) ページ: 71-77
• [雑誌論文] 酸素濃度センサー分子・PHDによる細胞内代謝調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88(3) ページ: 302-307
• [雑誌論文] 敗血症における乳酸の役割 低酸素応答は血中乳酸値を下げるか? (2016)
  • 著者名/発表者名: 壽原朋宏, 長田大雅, 南嶋洋司, 武田純三, 森崎 浩
  • 雑誌名: 臨床麻酔 巻: 40(4) ページ: 599-607
• [雑誌論文] ハダカデバネズミ 老化と腫瘍研究の新しいモデル (2015)
  • 著者名/発表者名: 河村佳見,宮脇慎吾,大岩祐基,岡野栄之,三浦恭子
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66(6) ページ: 589-594
• [雑誌論文] ハダカデバネズミの不思議－がんにならず長生きするには－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾,河村佳見,三浦恭子
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 530 ページ: 32-34
• [雑誌論文] Inhibition of the Oxygen Sensor PHD2 in the Liver Improves Survival in Lactic Acidosis by Activating the Cori Cycle (2015)
  • 著者名/発表者名: Suhara T, Hishiki T, Kasahara M, Hayakawa N, Oyaizu T, Nakanishi T, Kubo A, Morisaki H, Kaelin WG Jr., Suematsu M, Minamishima YA§. (§Corresponding author)
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 号: 37 ページ: 11642-7
  • DOI: 10.1073/pnas.1515872112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] メタボローム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司、久保亜紀子
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 2(2) ページ: 203-209
  • NAID: 40022581798
• [雑誌論文] Mode of bioenergetic metabolism during B cell differentiation in the intestine determines the distinct requirement for vitamin B1 (2015)
  • 著者名/発表者名: J. Kunisawa, Y. Sugiura, T. Wake, T. Nagatake, H. Suzuki, R. Nagasawa, S. Shikata, K. Honda, E. Hashimoto, Y. Suzuki, M. Setou, M. Suematsu, H. Kiyono
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 122-131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.08.063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Finding of thiosulfate pathway for synthesis of organic sulfur compounds in Saccharomyces cerevisiae and improvement of ethanol production (2015)
  • 著者名/発表者名: Eri Funahashi, Kyohei Saiki, Kurara Honda, Yuki Sugiura, Yusuke Kawano, Iwao Ohtsu, Daisuke Watanabe, Yukari Wakabayashi, Tetsuya Abe, Tsuyoshi Nakanishi, Makoto Suematsu, Hiroshi Takagi
  • 雑誌名: Journal of bioscience and bioengineering 巻: 120(6) 号: 6 ページ: 666-669
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2015.04.011
  • NAID: 110010022649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of the INK4a and ARF genes in naked mole-rat (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki S, Kawamura Y, Hachiya T Shimizu A, Miura K
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 35 号: 1 ページ: 042-050
  • DOI: 10.2492/inflammregen.35.042
  • NAID: 130004943874
  • ISSN: 1880-8190, 1880-9693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 寿命が長くてがんにならないハダカデバネズミのふしぎ (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子,河村佳見
  • 雑誌名: 動物と動物園 巻: Vol.67, No.2 ページ: 24-29
• [雑誌論文] Therapeutic hypothermia achieves neuroprotection via a decrease in acetylcholine with a concurrent increase in carnitine in the neonatal hypoxia-ischemia (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Takenouchi T, Sugiura Y, Morikawa T, Nakanishi T, Nagahata Y, Sugioka T, Honda K, Kubo A, Hishiki T, Matsuura T, Hoshino T, Takahashi T, Suematsu M, and Kajimura M
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: 35 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2014.253
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] メタボローム・イメージング－炎症研究でのイメージング質量分析の役割－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅
  • 雑誌名: 臨床・免疫アレルギー科 巻: 63 ページ: 131-138
• [雑誌論文] Prolyl-hydroxylase PHD3 interacts with pyruvate dehydrogenase (PDH)-E1β and regulates the cellular PDH activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi D, Minamishima YA, Nakayama K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 451 号: 2 ページ: 288-288
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.07.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] 低酸素応答―細胞内エネルギー代謝の低酸素モードとは? (2014)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司、末松誠
  • 雑誌名: 実験医学増刊 驚愕の代謝システム 巻: Vol.32-No.15 ページ: 2397-2403
• [雑誌論文] 動物臓器内の「代謝の流れ」を視たい (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅
  • 雑誌名: 実験医学増刊 驚愕の代謝システム 巻: Vol.32-No.15 ページ: 2505-2511
• [学会発表] 長寿齧歯類ハダカデバネズミの老化耐性・がん化耐性機構の探求 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 第25回分子生理学セミナー
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県・熊本市）
  • 年月日: 2016-12-14
  • 招待講演
• [学会発表] 本当にオモロイ生き物の分子生物学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 老化・がん化耐性齧歯類ハダカデバネズミの代謝制御メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡香織、三浦恭子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Tumour resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole-rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki, Yoshimi Kawamura, Yuki Oiwa, Hideyuki Okano, Kyoko Miura
  • 学会等名: Mechanisms of Aging 2016
  • 発表場所: NewYork,USA
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] アフリカの奇妙な齧歯類“ハダカデバネズミ”～がん化耐性・長寿・社会性の不思議～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子、杉浦悠毅
  • 学会等名: 第64回質量分析総合討論会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪府・吹田市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Glycosaminoglycan as an energy source for pancreatic cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Kishimoto*, Yoji Andrew Minamishima*, Noriyo Hayakawa and Makoto Suematsu (*Equally contributed)
  • 学会等名: 10th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics.
  • 発表場所: Maui, Hawaii, U.S.A.
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] アフリカの地下に住むハダカデバネズミ 老化耐性・がん化耐性の不思議 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 第24回京都大学地球環境フォーラム
  • 発表場所: 京都大学（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] 質量分析による生体代謝プロファイリング技術の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅
  • 学会等名: 酸素生物学・ダイイングコード合同若手会議
  • 発表場所: 一宮シーサイド大塚（千葉県・長生郡）
  • 年月日: 2016-01-26
• [学会発表] 低酸素応答によるCori回路の制御機構の解明肝臓における低酸素応答を標的とした新たな乳酸アシドーシスの治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 壽原朋宏*、菱木貴子、笠原正貴、早川典代、小柳津智子、中西豪、久保亜紀子、森崎浩、William G. Kaelin Jr.、末松誠、南嶋洋司
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] アフリカの奇妙な齧歯類“ハダカデバネズミ” がん化耐性・長寿の不思議 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Inhibition of the oxygen sensor PHD2 in the liver improves survival in lactic acidosis by activating the Cori cycle (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Suhara*, Takako Hishiki, Masataka Kasahara, Noriyo Hayakawa, Tomoko Oyaizu, Tsuyoshi Nakanishi, Akiko Kubo, Hiroshi Morisaki, William G. Kaelin Jr., Makoto Suematsu, Yoji Andrew Minamishima
  • 学会等名: 第3回低酸素研究会
  • 発表場所: 早稲田大学先端生命医科学センター（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 低酸素応答とミトコンドリアストレス (2015)
  • 著者名/発表者名: 南嶋洋司
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 徳島市あわぎんホール（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2015-06-25
• [学会発表] 肝臓における低酸素応答はCori回路の活性化を介して血中乳酸レベルを制御している (2015)
  • 著者名/発表者名: 壽原朋宏、菱木貴子、笠原正貴、早川典代、小柳津智子、中西豪、久保亜紀子、森崎浩、William G. Kaelin Jr.、末松誠、南嶋洋司
  • 学会等名: 第13回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所(静岡県・三島市)
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] Inactivating HIF-prolyl hydroxylase PHD2 in liver improves survival after lactic acidosis by activating Cori cycle (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Suhara, Takako Hishiki, Masataka Kasahara, Noriyo Hayakawa, Tomoko Oyaizu, Tsuyoshi Nakanishi, Akiko Kubo, Hiroshi Morisaki, Makoto Suematsu, Yoji Andrew Minamishima
  • 学会等名: Keystone Symposia “Hypoxia: From Basic Mechanisms to Therapeutics (E3)”
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2015-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] 老化・がん化耐性ハダカデバネズミからの造腫瘍性の無い多能性幹細胞の樹立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 第3回AAA
  • 発表場所: ロイヤルパークホテル（東京都・中央区）
  • 年月日: 2015-01-10
  • 招待講演
• [学会発表] “ハダカデバネズミ”～真社会性・がん化耐性・長寿の不思議～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 生態研セミナー（京都大学）
  • 発表場所: 京都大学生態学研究センター（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] 老化耐性・癌化耐性齧歯類ハダカデバネズミを利用した、造腫瘍性の無いiPS細胞の樹立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 第19回分生研シンポジウム（東京大学）
  • 発表場所: 東京大学武田ホール（東京都・文京区）
  • 年月日: 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] アフリカの奇妙な齧歯類ハダカデバネズミ (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 慶應神経発生研究会2014（慶應義塾大学）
  • 発表場所: 慶應義塾大学信濃町キャンパス（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素応答による乳酸代謝制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寿原明宏、笠原正貴、菱木貴子、早川典代、南嶋洋司、末松誠
  • 学会等名: 第12回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: ホテルマリターレ創世佐賀（佐賀県・佐賀市）
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] ハダカデバネズミ由来iPS細胞における種特異的腫瘍化耐性の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦恭子
  • 学会等名: 第1回六甲医学研究会
  • 発表場所: 六甲ホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] 微量生体分子のイメージング質量分析による可視化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅
  • 学会等名: 第39回日本医用マススペクトル学会年
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo Visualization Quantification of myocardial metabolic fluxes of glucose by mass spectrometry (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅
  • 学会等名: The Conference on Bioactive Peptides for Cell-Cell Communkication 2014
  • 発表場所: ホテルグランヴィア京都（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-09-10 – 2014-09-12
  • 招待講演
• [図書] Visualization of Localized Cellular Signalling Mediators in Tissues by Imaging Mass Spectrometry. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Y, Honda K, Suematsu M.
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Chronic Inflammation
• [図書] 実験医学増刊 驚愕の代謝システム (2014)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、杉浦悠毅（編）
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 動物機能医科学研究室
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/debanezumi/