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モルヒネ耐性の発現抑制に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 02670896
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 外科・放射線系歯学
研究機関大阪大学

研究代表者

松本 憲  大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (20127301)

研究分担者 大西 徹郎  大阪大学, 歯学部附属病院, 医員
中澤 光博  大阪大学, 歯学部附属病院, 助手 (70217701)
研究期間 (年度) 1990 – 1991
研究課題ステータス 完了 (1991年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1991年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1990年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワードモルヒネ / カルシウムチャネル / カリウムチャネル / GTPーbinding protein / モルヒネの作用機序 / カルシウム拮抗剤 / 培養神経芽細胞腫細胞 / Morphine / Calcium channel / GTP γS / tolerance / hippocampus
研究概要

本研究ではモルヒネの作用機序および耐性発現機序をカルシウム動態の変動を中心にして検討を行なった。まずモルヒネの作用機序をこのGTP結合蛋白を活性化または抑制するGTPアナログを用いて電気生理学的実験および ^3Hーnitrendipine結合実験を行なった。その結果、モルヒネの作用はGTPγSにより拮抗され、モルヒネはGTP結合蛋白に抑制的に作用し神経伝達物質の放出抑制をおこすことが明らかになった。さらに海馬膜分画へのカルシウムチャネル拮抗剤、 ^3Hーnitrendipine結合実験からモルヒネはGTP結合蛋白を介してカルシウムチャネルのカルシウムに対する親和性を低下させカルシウムの流入を抑制するものと考えられた。
次にモルヒネ耐性とカルシウムチャネルの変動の関連を検討するため ^3Hーnitrendipine結合実験を行なった。その結果、モルヒネ耐性獲得後ではカルシウムチャネルが開口して細胞内へのカルシウム流入が増大しモルヒネの作用が減弱することがわかった。さらに百日咳毒素のマウス脳室内投与実験によりモルヒネ慢性投与獲得後のカルシウムチャネルの開口は百日咳毒素感受性GTP結合蛋白の不活性化によることが明らかになった。また平成3年度はヒト培養神経芽細胞腫細胞SHーSY5Yを用いた細胞内カルシウム濃度測定実験を中心にしてモルヒネの作用機序の検討を行なった。その結果カルバコ-ル刺激はこの濃度を約3倍に上昇させたが1ー100μMのモルヒネはカルバコ-ル刺激による細胞内カルシウム濃度の上昇を濃度依存的に抑制した。またニフェジピンもカルシウム濃度の上昇を抑制した。一方高カリウム刺激に対してもニフェジピンは同様な作用を発現したがモルヒネは作用を示さなかった。このことからモルヒネはカリウムチャネルを介してカルシウムチャネルに作用しカルシウム流入を抑制し作用を発現することが示唆された。

報告書

(3件)
  • 1991 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1990 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] T.Ohnishi et al.: "Intracerebroventricular treatment of mice with pertussis toxin induces hyperalgesia and enhances ^3H-nitrendipine binding to synaptic membranes" Naunyn-Schmied.Arch.Pharmacol.341. 123-127 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] R.Inoki et al.: "Chronic morphine administration and in vivo pertussis toxin treatment induce hyperalgesia and enhance ^3H-nitrendipine binding" Prog.Clin.Biol.Res.328. 469-472 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Saito et al.: "Effect of GTP rS on the action of morphine in hippocampal slices" Eur.J.Pharmacol.183(6). 2313-2314 (1990)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohnishi et al.: "Conversion of ^3H-nitrendipine binding to the low affinity binding state following the treatment of hippocampal slices with morphine" Japan.J.Pharmacol.57. 251-254 (1991)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohnishi et al.: "The effect of GTP rS on the action of morphine in rat hippocampus" Pharmacol.Comm.(1992)

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      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Saito et al.: "The Mechanism of Morphine Analgesia;in Processing and Inhibition of Nociceptive Information (ed.R.Inoki et al) p83-87" Elsevier, 273 (1992)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Ohnishi: "Intracerebroventricular treatment of mice with pertussis toxin induces hyperalgesia and enhances ^3H-nitrendipine binding to synaptic membranes" Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol.341. 123-127 (1990)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] R. Inoki: "Chronic morphine administration and in vivo pertussis toxin treatment induce hyperalgesia and enhance ^3H-nitrendipine binding" Prog. Clin. Biol. Res.328. 469-472 (1990)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Saito: "Effect of GTPgammaS on the action of morphine in hippocampal slices" Eur. J. Pharmacol.183(6). 2313-2314 (1990)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Ohnishi: "Conversion of ^3H-nitrendipine binding to the low affinity binding state following the treatment of hippocampal slices with morphine" Jap. J. Pharmacol.57. 251-254 (1991)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Ohnishi: "The effect of GTPgammaS on the action of morphine in rat hippocampus" Pharmacol. Comm.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Saito: "The mechanism of morphine analgesia" Processing and Inhibition of Nociceptive Information. Excerpta Medica Processing and Inhibition of Nociceptive Information. 83-87 (1992)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1991 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Ohnishi et al.: "Conversion of ^3Hーnitrendipine binding to the low affinity binding state following the treatment of hippocampal slices with morphine" Japan.J.Pharmacol.57. 251-254 (1991)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] T.Ohnishi et al.: "The effect of GTP rS on the action of morphine in rat hippocampus" pharmacol.Comm.(1992)

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] K.Saito et al.: "The mechanism of morphine analgesia" Elsevier.

    • 関連する報告書
      1991 実績報告書
  • [文献書誌] Tetsuo Ohnishi: "Intracerebroventricular treatment of mice with pertussis toxin induces hyperalgesia and enhances Hーnitrendipine binding to synaptic membranes;Similarity with morphine tolerance" NaunynーSchmied.Arch.of Pharmacol.341. 123-127 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Reizo Inoki: "Chronic morphine administration and in vivo pertussis toxin treatment induce hyperalgesia and enhance ^3Hーnitrendipine binding" Prog.Clin.Biol.Res.328. 469-472 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書
  • [文献書誌] Kihachi Saito: "Effect of GTPrS on the action of morphine in hippocampal slices" European J.Pharmacol.186:6. 2313-2314 (1990)

    • 関連する報告書
      1990 実績報告書

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公開日: 1990-04-01   更新日: 2016-04-21  

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