アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

• 研究課題/領域番号: 04268102
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 大木 操 国立がんセンター研究所, 放射線研究部, 部長 (00158792) ; 田平 武 国立精神神経センター, 神経研究所, 部長 (80112332) ; 小山 文隆 東京大学, 医学部脳研, 講師 (40194641) ; 吉川 和明 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (30094452) ; 榊 佳之 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10112327) ; 三木 哲郎 大阪大学, 医学部, 講師 (00174003) ; 宮武 正 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (50048998)
• 研究期間 (年度): 1992 – 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 201,900千円 (直接経費: 201,900千円); 1994年度: 42,700千円 (直接経費: 42,700千円); 1993年度: 80,500千円 (直接経費: 80,500千円); 1992年度: 78,700千円 (直接経費: 78,700千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 家族性アルツハイマー病 / ポジショナルクローニング / 連鎖解析 / 第14染色体 / アポリポタンパクE / アミロイド / ダウン症 / アミロイド前駆体タンパク / 神経成長抑制因子 / アポリポタンパクE4 / 第21染色体 / 神経原線維変化

研究概要

家族性アルツハイマー病の遺伝子座(FAD)の解析に関しては、わが国においても第14染色体(14q24.3)に連鎖する早発型家族性アルツハイマー病家系の存在が確認され,さらにFAD遺伝子の候補領域がD14S277とD14S53の間の8cMに存在することが明らかにされた。今後その原因遺伝子の究明に大いに寄与するものと期待される。また,14q24.3領域のFAD遺伝子のポジショナルクローニングに向けて,ゲノムDNAの物理地図の作製と,同領域における発現遺伝子の解析が順調に進んでおり,3つの新たな候補遺伝子の同定がなされ,現在FAD遺伝子かどうかの解析が行われている。
アルツハイマー病と同様の脳病理所見を示すダウン症については,第21染色体のダウン症関連領域(DS領域)の1.8Mb領域について約94%をカバーする最大約900kbの4つのコンティーグを完成させた。さらに同領域から59個のエクソン,14種のcDNAを単離した。
アルツハイマー病の危険因子としてのApoE4に関しては,従来から言われていた遅発型アルツハイマー病の危険因子であるばかりでなく,早発型アルツハイマー病を含めてアルツハイマー病に共通する危険因子であることを証明した。またApoE4の存在が側頭葉病変を強くすること,老人脳においてアルツハイマー病的な変化が加速されて出現することを見出した。
アミロイドβタンパクについては,Aβ(1-40)Aβ(1-42)の発現系を用いて検討したところ,Aβ(1-40)は細胞外に分泌されやすいのに対して,Aβ(1-42)は細胞内に蓄積しやすいことが判明し、アルツハイマー病におけるAβ(1-42)の重要性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Okuizumi,K.,et al.: "ApoE-ε4 and early-onset Alzheimer's disease." Nature Genet.7. 10-11 (1994)
• [文献書誌] Takahashi,N.,et al.: "Systematic analysis of expression profiles of brain-specific genes(cDNA)by a high-density cDNA filter method." Gene. (in press).
• [文献書誌] Hayashi,Y.,et al.: "Alzheimer amyloid protein precursor enhances proliferation of neural stem cells from fetal rat brain." Biochem.Biophys.Res.Commun.205. 936-943 (1994)
• [文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Apolipoprotein E,genotype,Alzheimer's pathologies and relatedgene expression in the aged population." Mol.Brain Res.(in press).
• [文献書誌] Tanahashi,H.,et al.: "Sixty new STSs(sequence-tagged sites)of human chromosome 21." DNA Res.1. 85-89 (1994)
• [文献書誌] Mitsunaga,Y.,et al.: "Assignment of a familial Alzheimer's disease locus between D14S289 and D14S53." Lancet. 344. 1154-1155 (1994)
• [文献書誌] Maruyama,K.,et al.: "Secretion of Alzheimer β/A4 protein(1-40)and intracellular retention of β/A4 protein(1-42)in transfected COS cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.(in press).
• [文献書誌] Naruse,S.,et al.: "Structures of the human and mouse growth inhibitory factor-encoding genes." Gene(in press). (1994)
• [文献書誌] Okuizumi,K.,et al.: "Apolipoprotein E ε4 allele is a common risk factor for sporadic Alzheimer's disease(AD)including early-onset AD." Nature Genet.(in press). (1994)
• [文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Down syndrome:upregulation of β-amyloid protein precursor and tau mRNAs and their defective coordination." J.Neurochem.(in press). 62. (1994)
• [文献書誌] Tanaka,H.,et al.: "Absence of linkage disequilibrium at amyloid precursor protein gene locus in Japanese familial Alzheimer's disease with ^<717>Val→Ile mutation." Neurosci.Lett.162. 63-66 (1993)
• [文献書誌] Ozawa,N.,et al.: "An exon-trapping system with a newly constructed trapping vector pEXT2;its application to the proximal region of the human chromosome 21 long arm." FEBS Lett.325. 303-308 (1993)
• [文献書誌] Yamada,T.,et al.: "Neuron-specific splicing of the Alzheimer amyloid precursor protein gene in a mini-gene system." Biochem.Biophys.Res.Commun.195. 442-448 (1993)
• [文献書誌] Hattori,M.,et al.: "Orphan peak analysis:A novel method for detection of point mutations using an automated fluorescence DNA sequencer." Genomics. 15. 415-417 (1993)
• [文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Improved method for expression of Kunitz-type serine proteinase inhibitor domain of β-amyloid protein precursor and characterization of disulfide bonds of the products." J.Biochem.114. 813-819 (1993)
• [文献書誌] Oyama,F.,et al.: "β-amyloid protein precursor and tau mRNA levels versus β-amyloid plaque and neurofibrillary tangle in the aged human brain." J.Neurochem.60. 1658-1664 (1993)
• [文献書誌] Mullan,M.,et al.: "Clinical comparison of Alzheimer's disease in pedigrees with the codon 717 Val→Ile mutation in the amyloid precursor protein gene." Neurobiol.Aging. 14. 407-419 (1993)
• [文献書誌] Yoshikawa,K.,et al.: "Neurotoxicity of β-amyloid(Scientific correspondence)." Nature. 361. 122-123 (1993)
• [文献書誌] Delabar,J.M.,et al.: "Report of the fourth International workshop on human chromosome 21." Genomics. 18. 735-745 (1993)
• [文献書誌] Ichikawa,H.,et al.: "A NotI restriction map of the entire long arm of human chromosome 21." Nature Genet.4. 361-366 (1993)
• [文献書誌] Kobayashi,H.,et al.: "Molecular cloning of rat growth inhibitory factor cDNA and the expression in the central nervous system." Mol.Brain Res.19. 188-194 (1993)
• [文献書誌] Tsuji,S.,et al.: "Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its down-regulation in Alzheimer's disease." EMBO J.11. 4843-4850 (1992)
• [文献書誌] Izumi,R.,et al.: "Positive and Negative regulatory elements for the expression of Alzheimer amyloid precursor gene of mouse." Gene. 112. 189-195 (1992)
• [文献書誌] Hattori,M.,et al.: "Sequence-tagged Not I sides of human chromosome 21:Sequence analysis and mapping." Genomics. (1993)
• [文献書誌] Aizawa,T.et al.: "Expression of necdin,an embryonal carcinoma-derived nuclear protein,in developing mouse brain." Dev.Brain Res.68. 265-274 (1992)
• [文献書誌] Yoshikawa,K.et al.: "Degeneration in vitro of post-mitotic neurons overexpressing the Alzheimer amyloid protein precursor." Nature. 359. 64-67 (1992)
• [文献書誌] Hayashi,Y.et al.: "Protease inhibitors generate cytotoxic fragments from Alzheimer amyloid protein precursor in cDNA-transfected glioma cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.187. 1249-1255 (1992)
• [文献書誌] Oyama,F.,et al.: "β-amyloid protein precursor and tau mRNA levels versus β-amyloid plague and neurofibrillary tangle in the aged human brain." J.Neurochem.(1993)
• [文献書誌] Oyama,F.,et al.: "A novel correlation between the level of β-amyloid protein precursor and tau transcripts in the aged human brain." J.Neurochem.59. 1117-1125 (1992)
• [文献書誌] Tanaka,S.,et al.: "Age-related changes in the proportion of amyloid precursor protein mRNAs in Alzheimer's disease and other neurological disorders." Mol.Brain Res.15. 303-310 (1992)
• [文献書誌] Ohyagi,Y.,et al.: "Cerebral cortical amyloid protein precursor mRNA expression is similar in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases." J.Neurol.Sci.111. 33-38 (1992)
• [文献書誌] Ichikawa,H.,et al.: "Long-distance restriction mapping of the proximal long arm of human chromosome 21 with NotI linking clones." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89. 23-27 (1992)