| 研究課題/領域番号 |
05454323
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
内分泌・代謝学
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
板倉 光夫 徳島大学, 医学部, 教授 (60134227)
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| 研究分担者 |
宮崎 純一 東京大学, 医学部, 教授 (10200156)
姫野 国祐 (姫野 國祐) 徳島大学, 医学部, 教授 (50112339)
岩花 弘之 徳島大学, 医学部, 助手
吉本 勝彦 徳島大学, 医学部, 助教授 (90201863)
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| 研究期間 (年度) |
1993 – 1994
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| 研究課題ステータス |
完了 (1994年度)
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| 配分額 *注記 |
6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
1994年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1993年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
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| キーワード | 遺伝子治療 / IFNγ / I型糖尿病 / サイトカイン / 膵ランゲルハンス島 / トランスジェニックマウス / リンパ球 / IL-10 / 糖尿病 |
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| 研究概要 |
サイトカインは、分泌局所で種々の標的細胞に作用し、多様な作用を発揮する。I型糖尿病(IDDM)では、Th0、Th1、Th2等のヘルパーT細胞と、IFNγを含む種々のサイトカインの作用により、自己免疫応答が惹起される。IL-10は、in vitroでマイクロファージ、Th0、Th1のIFN-γ等の合成と分泌を抑制し、T細胞やマクロファージが主体をなすと考えられるIDDMの発症を抑制する可能性がある。一方、IL-10がMHC Class IIや接着分子の発現を誘導すること等から、IL-10はIDDMを激症化させる可能性がある。そこで、膵ランゲルハンス島(ラ島)B細胞自体には何等遺伝子操作を加えずに膵ラ島細胞から、IFNγあるいはIL-10を傍分泌するTg(IFNγ-TgおよびNOD-IL-10-Tg)を用いて、膵ラ島B細胞の自己免疫破壊に及ぼすIFNγとIL-10の影響を検討した。
rat glucagon promoter/マウスIFNγあるいはIL-10 cDNAの融合コンストラクトを作成し、これをBDF1あるいはNODマウスの受精卵に注入した。IFNγ-TgではINFγとMHC Class IIの膵島における発現を免疫学的方法で確認した。IFNγは、MHC Class IIのひとつであるIEを欠損するマウスでは、リンパ球浸潤と耐糖能不全を招来した。一方、NOD-IL-10-Tgでは、通常糖尿病を発症しない10週齢以前に明かな投入病を発症した。以上より、病態局所に発現したIFNγは、MHCの型により自己免疫機序により膵ラ島B細胞を障害すること、IL-10は、NODマウスという遺伝的背景でin vivoで炎症を促進させ、自己抗原に対する免疫応答を惹起させ、IDDMの発症を促進させることを明らかにした。将来的に、膵ラ島B細胞の抗原を認識するリンパ球にサイトカイン遺伝子を導入発現させ、これらを養子移入するか、膵ラ島細胞特異的なプロモーターを有するベクターの導入等により、膵ラ島B細胞の局所のサイトカイン濃度を変える糖尿病の遺伝子治療の原理が可能と考えられる。
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