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トキシコ・ファーマコキネティクスに基づいた新しい抗癌剤臨床効果予見システムの確立

研究課題

研究課題/領域番号 07558117
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 実験動物学
研究機関(財)実験動物中央研究所

研究代表者

大西 保行  財団法人実験動物中央研究所, 腫瘍研究室, 室長 (70201382)

研究分担者 鈴木 修三  財団法人実験動物中央研究所, 前臨床研究部, 主任研究員 (80113439)
谷岡 功邦  財団法人実験動物中央研究所, 霊長類研究室, 室長 (10072406)
杉山 雄一  東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
稲葉 実  (財)癌研究会, 癌研究所, 主任研究員 (60085636)
研究期間 (年度) 1995 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
1997年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1996年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1995年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
キーワードトキシコキネティクス / ファーマコキネティクス / 抗癌剤 / I型薬剤 / サル / ヒト / ヌードマウス / ヒト癌 / トキシコテネティクス / I型抗癌剤 / 濃度時間積 / マイトマイシンC / サイクロフォスファミド / シスプラチン
研究概要

新規抗癌剤の臨床効果の予測は難しく、動物実験で著しい効果を示しながら臨床的には抗腫瘍効果が得られず脱落する薬剤が少なくない。この原因としては、動物実験における最大耐量を基準とした成績がヒト臨床でのそれを過大に評価していることが指摘できる。そこで、この壁を打破するには、ヒトで到達できる血中レベルを前臨床試験段階で予測し、それに基づいて設定した投与量でヒト腫瘍に対する前臨床試験を行うことが不可欠であろう。我々は、cell cycle phase-nospecificな作用モードを示すI型薬剤はAUC(薬剤濃度・時間)に依存した効果を示すことを報告してきた。本研究では、「I型薬剤では、ヒトとサルに各々の最大耐量を投与したときのAUCは近似する」との作業仮説を立て、サルを用いたトキシコキネティクス試験からヒト臨床での最大AUCが予測できるかを検証した。初年度の検討では、DDPについてこの仮説が成立することを例証した。第二年度は、MMC、VP-16、ADR、CPMおよびACNUのI型抗癌剤をエントリ-した。最終年度は、SM5887の検討を行うとともに、これまでの成績を総合的に評価した。検討した7剤のサルの最大耐量でのAUC値(AUCmax)が得られ、これらのデータを複数の文献から引用したヒトでのAUCmaxと比較したところ、ほぼ合致するものであった。いっぽう、マウスでのAUCmaxも実験的に求めたが、これらの値はヒトでのそれらより数倍高いものであった。また、II抗癌剤である塩酸イリノテカンの検討も行ったが、予想されたごとく上記の作業仮説に当てはまるような成績は得られなかった。

報告書

(4件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (22件)

  • [文献書誌] Inada Makoto: "Combination therapy of doxifluridine,pirarubicin and cisplatin for human gastric cancer implanted in pude mice" Jpn.J.Cancer Chemother. 22. 1793-1798 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohnishi Yasuyuki: "Lactic dehydrogenase virus(LDHV)contamination in human tumor xenografts and its etimination" J.Natl.Cancer Inst.87. 538-539 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inada Makoto: "In vitro in vivo wrrelation in anticancer drug sensitivity test using AUC-based concentrations and collagen gel droplet-embedded culture" Oncology. 53. 250-257 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chui-shi Yasuyuki: "Pvactical role of genetic profiling and preservation stock of humon tumour xenograft lines as a tool in animal experiment for antitumour drag ersluation" Lab.Anim. 31. 169-176 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inada Makoto: "Phavmacckinetics of CPT-II in rhesus monkeys" Cancer Chemother.Pharmucl.41. 103-108 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makoto Inaba: "Combination therapy of doxifluridine, pirarubicin and cisplatin for human gastric cancer implantred in nude mice" Jpn.J.Cancer Chemother.22. 1793-1798 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Ohnishi: "Lactic dehydrogenase virus(LDHV)contamination in human tumor xenografts and its elomination" J.Natl.Caner Inst.87. 538-539 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makoto Inaba: "In vitro-in vivo correlation in anticancer drug sensitivity tesst using AUC-based concentrations and collagen gel droplet-embedded culture" Oncology. 53. 250-257 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Ohnishi: "Practical role of genetic profiling and preservation stock of human tumour xenograft lines as a tool in animal experiment for antiumour drug evaluation" Lab.Animals. 31. 169-176 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makoto Inaba: "Phamacokinetcs of CPT-11 in rhesus monkeys" Cancer Chemother.Pharmacol.41. 103-108 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inaba Makoto: "Combination therapy of doxifluridine,pirarubicin and cisplatin for human gastric cancer implanted in nude mice" Jpn.J.Cancer Chemother.22. 1793-1798 (1995)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ohnishi Yasuyuki: "Lactic dehydrogenase virus(LDHV) contamination in human tumor xenografts and its elimination" J.Natl.Cancer Inst.87. 538-539 (1995)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Inaba Makoto: "IN vitro in vivo correlation in anticancer drug sensitivity test using AUC-based concentrations and collagen gel droplet-embedded cultupe" Oncology. 53. 250-257 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ohnishi Yasuyuki: "Practical role of genetic profiling and preservation stock of human tumour xenograft lines as atool in animal experiment for antitumour drug evaluation" Lab.Anim.31. 169-176 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Inaba Makoto: "Pharmacokinetics of CPT-11 in rhesus monkeys" Cancer Chemother.Pharmucol.41. 103-108 (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Masumi Yoshimura: "Chemotherapeutic profiles of human tumors implanted in SCID mice showing appreciable inconsistencies with those in nude mice" Expr.Anim.(in press). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshiyuki Abe: "P-glycoprotein-mediated acquired multidrug resistance of human lung cancer cells in vivo" Br.J.Cancer. 74. 1929-1934 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yotaka Tokuda: "In vitra and in vivo anti-tumor effects of a humanized monoclonal antibody against c-erbB-2 product" Br.J.Cancer. 73. 1362-1365 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshiyuki Abe: "Advantage of in vivo chemosensitivity assay to detect vincristine-resistance in a human epidermoide carcinoma xenograft" AntiCancer Res.16. 729-734 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Makoto Inaba: "In vitro-in vivo correlation in anticancer drug sensitivity test using AUC-based concentrations and collagen gel droplet-embedded culture" Oncology. 53. 250-257 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Makoto Inaba: "Combination therapy of doxifluridine,pirarubicin and cisplatin for human gastric cancer implanted in nude mice" Jpn.J.Cancer Chemother.22. 1793-1798 (1995)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Inaba,M.: "Combination therapy of doxifluridine,pirarubicin and cisplatin for human gastric cancer implanted in nude mice." Jpn.J.Cancer Chemother.22. 1793-1798 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1995-04-01   更新日: 2016-04-21  

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