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難治性疼痛における脊髄知覚神経系の可塑性と分子生物学的病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 10470318
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 麻酔・蘇生学
研究機関山口大学

研究代表者

石川 敏三  山口大学, 医療技術短期大学部, 助教授 (90034991)

研究分担者 塚原 正人  山口大学, 医療技術短期大学部, 教授 (20136188)
古川 昭栄  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129)
坂部 武史  山口大学, 医学部, 教授 (40035225)
中木村 和彦  山口大学, 医学部, 助教授 (50180261)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
1999年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
1998年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワード神経因性疼痛, / 神経可塑性, / 脊髄グルタメート, / c-fos表現, / アポトーシス, / 介在ニューロン死, / 栄養因子治療 / 神経因性疼痛 / 神経可塑性 / 脊髄グルタメート / c-fos発現 / アポトーシス / 介在ニューロン死 / Neuropathic pain / Central sensitization / Spinal glutamate / Apoptosis / Neurotrophic factor / Cytokines
研究概要

末梢神経損傷後の急性一慢性痛の病態進展過程に、末梢知覚および脊髄神経系の可塑性が主たる機序と判明し、この病態進行をいかに抑制し傷害された細胞の再生能を高めるかが治療の重要な課題とされる。
ラットニューロパチックペインモデルを用い、1)脊髄神経系の神経可塑性における分子生物学的機序,および2)治療応用の検討を行った.SDラットで左坐骨神経絞扼モデルを作成した.また、大槽よりITにループ型マイクロダイアリシスプローべを挿入し(先端:腰髄1-2),透析液のglutamate濃度をHPLC法で測定した.絞扼術前,3,5,8,10日目における熱刺激に対する反応(ホットボックス)を観察し,5および10日目にマイクロダイアリシスを行ったのち灌流固定し,脊髄を摘出したのち,免疫組織学的評価(c-fos蛋白,TUNEL染色,HE染色)を行った.さらに治療として,それぞれ(1)N-type Ca channel Blocker(IT),(2)5-HT2A Blocker(I.P.),(3)4-methyl cathecol(4-MC,I.P.)を投与し,その効果を評価した.
その結果,1)坐骨神経絞扼により,熱性痛覚過敏が増強し脊髄glutamate放出増加を伴った.痛覚過敏の初期状態で脊髄表層のc-fos蛋白誘導とアポトーシスが見られ,遅発生に介在ニューロンの壊死が認められた.したがって,glutamate神経の過剰興奮が脊髄神経可塑性を誘因し,遺伝子発現やアポトーシスを引き起こし障害が発現するものと考えられる.その後,介在ニューロンが壊死すると脊髄神経系の調節機構が消失し,症状が慢性化するものと示唆される.2)治療法では,脊髄N-type Ca channel Blocker投与は,脊髄glutamate放出の抑制を始め,これらの測定項目を有意に抑制し,抹消5-HT2A Blockerは軽度に抑制した.また,神経成長因子の合成誘導をもたらす4-MC末梢投与は,脊髄glutamate放出の抑制を始め,これらの測定項目を軽微しながら有意に抑制することが判明した.
以上のことから,ニューロパチックペインの発現には,1)脊髄glutamate神経の過剰興奮に起因した細胞内一核内プロセス変調が起きアポトーシスを招来し,これが症状発現に関与する可能性があること,さらに,慢性痛への移行には介在ニューロンの障害が関与すると示唆され,神経一免疫回路網の面から理解がさらに進んだ.2)治療に向けて,脊髄N-type Ca channel Blockerや末梢5-HT2A Blockerの有用性に加え,栄養因子(グリアとの相互作用)の合成誘導が細胞死の過程を修復し機能回復を促進することが判明した.今後,さらに移植術やアデノベクターウイルスNGF投与の治療可能性に向け検討を深めたい.

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (19件)

  • [文献書誌] Ishikawa T.et al.: "Characterizntion of spinal ammo acid release and Touch-evoked allodynia produced by spinal giycine or GABAA receptor antagonist"Neurosci. 95(3). 781-786 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishikawa T.et al.: "Synetgic durg effects on tactile allodynja by GABAA receptor antagonist"Soc.for Neurosci. 25. 934 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishikawa T.et al.: "Transient spinal cord ischemia in rats:the time course of sphal FOS protein expression and the effect of intraischemic hypothermia"Cell Moll Neurobiol. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishikawa T.et al.: "Development of apoptosis of spinal cord neurons in rat neuropathic pain"Pain Research. 14. 81-87 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishikawa T.et al.: "Nerve growth factor inducer,4-methyl catechol,potentiatcs central sensitization associatcl with acceleation of spinal glutamate release after mustard oil paw injection in rats"Cell Moll Neurobiol. 19(5). 587-596 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishikawa T.et al.: "Modulation of formain-evoked hyperalgesia intrathecal N-type Ca channel and protein Kinase C inhibitor in the rat"Cell Moll Neurobiol.

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIKAWA, T. et al: "Characterization of spinal amino acid release and Touch-evoked allodynia produced by spinal glycine or GABAA receptor antagonist"Neurosci. 95(3). 781-786 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIKAWA, T. et al: "Synergic drug effects on tactile allodynia by GABAA receptor antagonist"Soc. for Neurosci. 25. 934 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIKAWA, T. et al: "Transient spinal cord ischemia in rats : the time course of spinal FOS protein expression and the effect of intraischemic hypothermia (27℃)"Cell Moll Neurobiol. (in press). (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIKAWA, T. et al: "Development of apoptosis of spinal cord neurons in rat neuropathic pain"Pain Research. 14. 81-87 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIKAWA, T. et al: "Nerve growth factor inducer, 4-methyl catechol, potentiates central sensitization associated with acceleration of spinal glutamate release after mustard oil paw injection in rats"Cell Moll Neurobiol. 19(5). 587-596 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ISHIKAWA, T. et al: "Modulation of formalin-evoked hyperalgesia by intrathecal N-type Ca channel and protein Kinase C inhibitor in the rat"Cell Moll Neurobiol. 19(2). 191-197 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishikawa T.: "Characterization of spinal amino acid release and Touch-evoked allodynia produced by spinalglycine or GABAA receptor antasonist"Neuroscience. 95・3. 781-786 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa T.: "Synergic drug effects on tactile allodynia by GABAA receptor antagonist"Soc. For Neuroscience. 25. 934 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa T.: "Transient spinal cord ischemia in rats: the time course of spinal FOS protein expression and effect of intraischemic hypothemia"Cell Moll Neurobiol. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa T.: "Development of apoptosis of spinal cord neurons in rat neuropathic pain"Soc. For Neuroscience. 25. 1442 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa T,et al.: "Characterization of spinal amino acid release and touch-evoked allodynia produced by spinal glycine or GABA-A receptor antagonist" Neurosci. (in press).

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 石川敏三: "痛覚過敏症における神経成長因子の関与" 薬理と治療. 26・6. 245-250 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 石川敏三,他: "ラット坐骨神経絞扼後の痛覚過敏と脊髄細胞のアポトーシス発現" Pain Res. (in press).

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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