| 研究課題/領域番号 |
11470512
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
松田 敏夫 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00107103)
|
|---|
| 研究分担者 |
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
|
| 配分額 *注記 |
11,200千円 (直接経費: 11,200千円)
2001年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2000年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1999年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
|
|---|
| キーワード | アポトーシス / Ca^<2+> / MAPキナーゼ / cyclic GMP / アストロサイト / ミクログリア / 神経細胞 / 神経細胞保護 / 過酸化水素 / ホスホジエステラーゼ / イブジラスト / ミトコンドリア / NF-κB / conditioned medium / β-アミロイド蛋白 / NF-KB / カルシニューリン |
|---|
| 研究概要 |
アストロサイト、ミクログリア、神経細胞の細胞死発現の分子メカニズムを解明する目的で、これらの細胞死シグナルカスケードについて、薬理学的、分子生物学的に検討し以下の成績を得た。
(1)アストロサイトのCa^<2+>パラドックス障害がアポトーシスを伴うことを明らかにし、そのメカニズムについて薬理学的検討を行なった。本細胞死は持続的な細胞内Ca^<2+>の増加によって引き起こされるが、その後のカスケードとして過酸化水素の産生、NF-kBの活性化が重要な役割を演じていた。また、本細胞死のシグナルカスケードには、カルパイン、カルシニューリン、カスパーゼ系、カテプシン系、MAPK系が関与していた。これらの細胞内分子の阻害薬は本細胞障害を抑制し、これらの分子が障害保護の薬物標的分子になりうることを示した。また、cyclic GMPシグナルの抗アポトーシス作用を明らかにし、アポトーシスシグナルとcyclic GMPシグナルのクロストークの可能性を示した。(2)β-アミロイド蛋白により培養ミクログリアがアポトーシスを引き起こすことを、ヘキスト染色及びDNAラダー形成により明らかにした。この障害過程にはNO産生が関与しており、NOS阻害薬は障害保護作用を示した。また、NO障害時にMAPKシグナルの変動が見られ、本シグナル系により障害制御が可能性を示唆した。さらに、本障害にはカテプシン系が関与していた。(3)神経細胞の生存維持にアストロサイトが重要な役割をしていること、またアストロサイトを介して神経細胞保護作用が発現されることを示した。
|
