ミトコンドリア遺伝子異常に伴う難聴の発症機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 11557125
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山岨 達也 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (60251302)
• 研究分担者: 後藤 雄一 国立精神・神経センター, 部長(研究職) (20225668) ; 浅野 知一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70242063) ; 伊藤 健 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50251286) ; 鈴木 光也 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (50302724)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 13,000千円 (直接経費: 13,000千円); 2002年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円); 2001年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円); 2000年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 1999年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
• キーワード: ミトコンドリア遺伝子 / 難聴 / 蝸牛 / 血管系 / 有毛細胞 / 脳筋症 / 脳節症 / mitochondrial DNA / deafness / cochlea / germanium / guinea pig

研究概要

ミトコンドリア遺伝子異常モデル動物としてモルモットに0.5%ゲルマニウム食を摂取させ、その内耳、骨格筋、心臓、肝臓、腎臓における影響の検討を継続した。聴力評価はABRを用い、組織学的検査は光顕および透過電顕により組織観察を行い、さらに免疫組織および生化学的にミトコンドリアの機能を検討した。組織学的検討では蝸牛血管条障害はほぼ全例に、蝸牛支持細胞障害は過半数にみられたが、蝸牛有毛細胞、らせん神経節、前庭、半規管、蝸牛・前庭神経にほとんど異常はみられなかった。また骨格筋障害、腎臓障害は全例に、心筋障害は8割強にみられ、一方肝臓障害はほとんどなかった。免疫組織学的検討、および生化学的検討では骨格筋のCOX活性低下が認められた。このデータをまとめ論文作成中である。臨床ではミトコンドリア遺伝子T7511C点変異の症例の臨床像を国際学会で報告し、またA1555G点変異症例の臨床像、ミトコンドリア遺伝子フルシークエンス結果、骨格筋の病理所見について論文にまとめ、掲載された。

研究成果

• [文献書誌] Yamasoba T, Tsukuda K, Oka Y, Kobayashi T, Kaga K: "Cochlear histopathology associated with mitochondrial transfer RNA Leu(UUR) gene mutation"Neurology. 52. 1705-1707 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T, Goto Y, Oka Y, Nishino I, Tsukuba K et al.: "Atypical muscle pathology and a survey of cis-mutation in deaf patients harboring a 1555 A-to-G point mutation in the mitochondrial ribosomal RNA gene"Neuromusc Disord. 12. 506-512 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T., Tsukuda K.: "Matemally inherited hearing loss associated with T7511C mutation in the mitochondrial DNA tRNA Ser(UCN) gene"(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T.: "Hearing loss"Nippon Rinsho. 60(Suppl 4). 530-534 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T.: "Amynoglycoside-induced hearing loss"Nippon Rinsho. 60(Suppl 4). 332-336 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fujitake J, Mizuta H, Fujii H, Ishikawa Y, Sasamoto K et al.: "Leber's hereditary optic neuropathy with intracranial arteriovenous malformation : a case report"Acta Neurol Belg. 102. 82-86 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Komaki H, Fukazawa T, Houzen H, Yoshida K, Nonaka, I et al.: "A novel D104G mutation in the adenine nucleotide translocator I gene in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia patients with mitochondrial DNA with multiple deletions"Ann Neurol. 51. 645-648 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ikezoe K, Nakagawa M, Yan C, Kira J et al.: "Apoptosis is suspended in muscle of mitochondrial encephalomyopathies"Acta Neuropathol (Berl). 103. 531-540 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Akagi M, Inui K, Tsukamoto H et al.: "A point mutation of mitochondrial ATPase 6 gene in Leigh syndrome"Neuromuscul Disord. 12. 53-55 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagashima T, Kato H, Maguchi S, Chuma T et al.: "A mitochondrial encephalo-myo-neuropathy with a nucleotide position 3271 (T-C) point mutation in the mitochondrial DNA"Neuromuscul Disord. 11. 470-476 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Toyono M, Nakano K, Kicuchi M et al.: "Sugie H.A case of MERRF associated with chronic pancreatitis"Neuromuscul Disord. 11. 300-304 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Akanuma J, Muraki K, Komaki H, Nonaka I: "Two pathogenic point mutations exist in the autheic mitochondrial genome, not in the nuclear pseudogene"J Hum Genet. 45. 337-341 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Amemiya S, Hamamoto M, Goto Y, Komaki H et al.: "Psychosis and progressing dementia ; presenting features of a mitochondriopathy"Neurology. 55. 600-601 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Goto Y.: "Clinical and molecular studies of mitochondrial disease"Inherit Metab Dis. 24. 181-188 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Makino M, Horai S, Goto Y et al.: "Mitochondrial DNA mutations in Leigh syndrome and their phylogenetic implications"J Hum Genet. 45. 69-75 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Goto Y.: "Mitochondrial DNA deletion and duplication in human disease and mouse model"Acta Myologic. 20. 110-114 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T, Tsukuda K, Oka Y, Kobayashi T, Kaga K.: "Cochlear histopathology associated with mitochondrial transfer RNA Leu(UUR) gene mutation"Neurology. 52. 1705-1707 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T, Goto Y, Oka Y, Nishino I, Tsukuda K, Nonaka I.: "Atypical muscle pathology and a survey of cis-mutation in deaf patients harboring a 1555 A-to-G point mutation in the ribosomal RNA gene"Neuromusc Disord.. 12. 506-512 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T, Tsukuda K.: "Maternally inherited hearing loss associated with T7511C mutation in the mitochondrial DNA tRNA Ser(UCN) gene"in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T.: "Hearing loss"Nippon Rinsho. 60 Suppl 4. 530-534 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T.: "Amynoglycoside-induced hearing loss"Nippon Rinsho. 60 Suppl 4. 332-336 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujitake J, Mizuta H, Fujii H, Ishikawa Y, Sasamoto K, Goto Y, Nonaka I, Tatsuoka Y.: "Leber's hereditary optic neuropathy with intracranial arteriovenous malformation"Acta Neurol Belg. 102. 82-86 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Komaki H, Fukazawa T, Houzen H, Yoshida K, Nonaka I, Goto Y.: "A novel D104G mutation in the adenine nucleotide translocator 1 gene in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia patients with mitochondrial DNA with multiple deletions"Ann Neurol. 51. 645-648 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ikezoe K, Nakagawa M, Yan C, Kira J, Goto Y, Nonaka I.: "Apoptosis is suspended in muscle of mitochondrial encephalomyopathies"Acta Neuropathol (Berl). 103. 531-540 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Akagi M, Inui K, Tsukamoto H, Sakai N, Muramatsu T, Yamada M, Matsuzaki K, Goto Y, Nonaka I, Okada S.: "A point mutation of mitochondrial ATPase 6 gene in Leigh syndrome"Neuromuscul Disord. 12. 53-55 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagashima T, Kato H, Maguchi S, Chuma T, Mano Y, Goto Y, Nonaka I, Nagashima K.: "A mitochondrial encephalo-myo-neuropathy with a nucleotide position 3271 (T-C) point mutation in the mitochondrial DNA"Neuromuscul Disord. 11. 470-476 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toyono M, Nakano K, Kiuchi M, Imai K, Suzuki H, Shishikura K, Osawa M, Shiratori K, Goto Y, Nonaka I, Sugie H.: "A case of MERRF associated with chronic pancreatitis"Neuromuscul Disord. 11. 300-304 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Akanuma J, Muraki K, Komaki H, Nonaka I: "Two pathogenic point mutations exist in the authentic mitochondrial genome, not in the nuclear pseudogene"J Hum Genet. 45. 337-341 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Amemiya S, Hamamoto M, Goto Y, Komaki H, Nishino I, Nonaka I, Katayam: "Psychosis and progressing dementia : presenting features of a mitochondriopathy"Neurology. 55. 600-601 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Goto Y.: "Clinical and molecular studies of mitochondrial disease"Inherit Metab Dis. 24. 181-188 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Makino M, Horai S, Goto Y, Nonaka I.: "Mitochondrial DNA mutations in Leigh syndrome and their phylogenetic implications"J Hum Genet. 45. 69-75 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Goto Y.: "Mitochondrial DNA deletion and dupilication in human disease and mouse model"Acta Myologica. 20. 110-114 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamasoba T.et al.: "Atypical muscle pathology and a survey of cis-mutatious in deat patients narboring a 1555 A-to-G point mutation in the mutochondrial ribosomal RNA gene"Neuromuscular Disordors. 12. 506-512 (2002)
• [文献書誌] Komaki H et al.: "A novel D104 G mutation in the adenosine nucleotude translocator 1 gene in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia patients with mtDNA with multiple deletions"Annals of Neurology. 51. 645-648 (2002)
• [文献書誌] Lkezoek et al.: "Apoptosis is suspended in muscle of mutochondnal eucepholony pathes"Acta Neuropathology. 103. 531-540 (2002)
• [文献書誌] Sugimoto J. et al.: "A patient with mitochondrial myopathy associated with isolated succinate dehyrogenase deficiency."Brain and Development. 22. 158-162 (2000)
• [文献書誌] Goto Y.: "Mitochondrial myopathy"Neuroscience News. 3. 46-50 (2000)
• [文献書誌] Amemiya S. et al.: "Psychosis and progressing features of mitochondriopathy"Neurology. 55. 600-601 (2000)
• [文献書誌] Goto Y.: "Mitochondrial eucephalomyopathy"Neuropathol. 20. 82-84 (2000)
• [文献書誌] Akanuma J. et al: "Two pathogenic point mutations exist in the authentic mitochondrial genome, not in the nuclear pseudogene"J.Hum Genet. 45. 337-341 (2000)
• [文献書誌] Yamasoba T, et al.: "Cochlear pathology associated with mitochondrial +RNALeu(VVR) gene mutation"Neurology. 52. 1705-1707 (1999)
• [文献書誌] Tamasoba T, et al.: "Attennation of cochlear damage from noise trauma by an iron chelator, afree radial scavenger and GDNF in vivo"Brain Research. 815. 317-325 (1999)
• [文献書誌] Asano T, et al.: "Clinical relevance of heteroplasmic concentration of mitochondrial A32X3G mutation in leucocytes"Diabetologia. 42. 1439-1440 (1999)
• [文献書誌] Nagashima T, et al. (Goto Y): "Adult Leigh syndrome with mitochondrial DNA mutation at 8993"Acta Neuropathology. 97. 416-422 (1999)
• [文献書誌] Kubota Y. et al. (Goto Y): "Skin manifestation of a patient with mitochondrial endepholo myopathy with lactic acidosis and stroke like episodes(MELAS)"J Am Acad Dermatology. 41. 469-473 (1999)
• [文献書誌] Makino M et.al. (Goto Y).: "Mitochondrial DNA mutation in Leigh syndrome and their phylogenetic implications"J. Hum Genetics. 45. 69-75 (2000)