| 研究課題/領域番号 |
11671048
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 杏林大学 |
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研究代表者 |
武田 理夫 杏林大学, 医学部, 講師 (40255401)
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| 研究分担者 |
遠藤 仁 杏林大学, 医学部, 教授 (20101115)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1999年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 有機アニオントランスポーター / 安定発現細胞 / セファロリジン / セファロスポリン系抗生物質 / 近位尿細管 / 薬物性腎障害 / 有機アニオントランスポータ |
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| 研究概要 |
セファロリジン(CER)による腎障害におけるラットおよびヒト有機アニオントランスポータ(rOATおよびhOAT)の役割を安定発現細胞を用いて解明した。
(1)(1)rOAT1およびrOAT3がCERの取り込みおよびそれによる腎障害の発症に関与すること。
(2)rOAT1とrOAT3では種々のセファロスポリン系抗生物質に対する基質認識に違いがあることを明らかにした。
(2)種々のセファロスポリン系抗生物質のhOAT1およびhOAT3に対する阻害定数(Ki)値と臨床血中濃度を比較することにより、in vivoにおいてもこれらの薬物とhOAT分子が相互作用を起こしうることを明らかにした。
(3)オクラトキシンAはバルカン腎症の原因物質であり、CERと同様の様式で細胞内に取り込まれると考えられる。今回の検討でオクラトキシンAの細胞内取り込みおよび腎障害発症にrOAT1、hOAT1およびhOAT3が関与することが明らかにされた。
(4)CER腎障害を抑制することが知られている有機アニオン阻害薬の分子標的を特定し,また各々の薬物のKi値と臨床血中濃度を比較することにより臨床的意義について検討した。すなわちベタミプロンはhOAT1およびhOAT3、シラスタチンはhOAT1、プロベネシドはhOAT1とhOAT3にin vivoで作用して阻害する。しかしながらKW-3902には臨床的意義はない。
(5)抗腫瘍薬メトトレキセートは非ステロイド性消炎鎮痛薬と腎尿細管での尿中排泄における相互作用により血中濃度上昇をきたし、腎障害性を示す。この相互作用の作用点がhOAT3であることが明らかにされた。
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