研究課題/領域番号 |
12213152
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研究種目 |
特定領域研究
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配分区分 | 補助金 |
審査区分 |
生物系
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研究機関 | 名古屋市立大学 (2003-2004) 国立がんセンター(研究所) (2000-2002) |
研究代表者 |
津田 洋幸 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (10163809)
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研究分担者 |
高須賀 信夫 国立がんセンター研究所, 化学療法部, 主任研究官 (80270677)
國元 武彦 国立がんセンター, 化学療法部, 室長 (30072945)
飯郷 正明 国立がんセンター, 化学療法部, 室長 (80151215)
松岡 洋一郎 国立がんセンター, 化学療法部, 室長 (60219409)
内藤 暁宏 国立がんセンター, 化学療法部, 研究員 (20332372)
鳥山 弘靖 国立がんセンター, 化学療法部, 研究員 (70156537)
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研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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配分額 *注記 |
43,500千円 (直接経費: 43,500千円)
2004年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
2003年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
2002年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
2001年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円)
2000年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
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キーワード | Ras / トランスジェニックラット / コンディショナル / 乳腺 / 発がん / TEB / ras / 膵管発がん / 乳腺発がん / 組織発生 / 乳線発がん / 腺房 / 筋上皮 / 乳頭 / ヒトプロト型c-Ha-ras遺伝子 / 高発がん感受性 / 膀胱 / 食道 / Terminal endbud / 発がん物質中期検索法 / 皮膚 |
研究概要 |
我々の作成したヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジニックラットは雌では乳腺、雄では乳腺、食道、膀胱および皮膚発がんにおいて高感受性形質であることを示した。発生したがんでは導入遺伝子の高頻度の変異と活性型ras蛋白の増加が起こっており、Ras遺伝子によって制御されるMAPKリン酸化の亢進、TGFβによるc-mycの制御不全等が見出された。なお、ラットの内在性ras遺伝子には変異は全くなかった。初期病変の解析から組織発生はTerminal endbud(TEB)、乳管および腺房(ヒトでは小葉)であることを明らかにした。さらに発がん物質N-methy-N-nitrosourea(MNU)の投与ではわずか5日でTEBに導入遺伝子の変異が検出され、15日で異型増殖、25日でほぼ全例に初期がんが発生したことから、変異型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラットを作成し、Cre-loxPによってコンディショナルに発現させると、15日程度で乳管、腺房由来の異型過形成から初期がんを経て進行がんの発生に至った。p53、Rb、Smad4等の発現には異常はなかった。以上から導入ras遺伝子の(おそらく単独の)活性化が発がんに極めて重要な役割を果たしていると考えられた。また、このラットは乳腺を標的としない多数の発がん物質でも早期に乳腺がんを発生させることから、環境物質の発がん修飾作用の短期〜中期検索法として利用できることを示した。
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