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脂質メディエーターの生体機能に関する総合的研究

研究課題

研究課題/領域番号 12308034
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 機能生物化学
研究機関東京大学

研究代表者

清水 孝雄  東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)

研究分担者 谷口 雅彦  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70260346)
横溝 岳彦  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60302840)
和泉 孝志  群馬大学, 医学部, 教授 (70232361)
魚住 尚紀  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70313096)
石井 聡  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10300815)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
38,860千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 5,160千円)
2002年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
2001年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2000年度: 16,500千円 (直接経費: 16,500千円)
キーワード脂質メディエーター / アラキドン酸 / ホスホリパーゼA2 / ロイコトリエン / PAF / ノックアウトマウス / Gタンパク共役型受容体 / シグナル伝達 / ホスホリバーゼA2 / 受容体 / 血小板活性化因子 / 神経可塑性 / 神経発生 / ホスホリパーゼA_2 / SNP / 生合成 / 脂質メディエータ / ロイコトリエンB4 / ロイコトリエンC / 5-リポキシゲナーゼ
研究概要

細胞が刺激を受けるとホスホリパーゼA2が活性化され、各種の脂質メディエーターを産生する。脂質メディエーターは神経伝達物質やホルモンと協調作用を営みながら、生体の恒常性の維持や、防御に働いている。本研究課題では、これら脂質メディエーターの産生とその作用機序について細胞レベル、分子レベルから個体レベルに至る総合的な研究を推進した。これらの結果は、Nature Immunology, Nature Medicine, Journal of Experimental Medicineをはじめとする50を越える英文論文として公表した。
1.ホスホリパーゼA2α欠損マウスの解析と他のホスホリパーゼA2の研究
ホスホリパーゼA2α(以下cPLA2α)欠損マウスは生殖機能や神経可塑性に異常を認めた。このほか、急性肺損傷、気管支喘息間質性肺炎、炎症性骨疾患、自己免疫性骨疾患のいずれでも著明な症状の軽減化を認めた。さらに、プロトタイプのcPLA2阻害剤も効果を認めた。cPLA2α以外のホスホリパーゼA2(kids cPLA2,beta, gamma cPLA2)を単離し、そのin vitroにおける性質を解明している。
2.ロイコトリエン受容体の研究
ペプチド性ロイコトリエンに反応するマウスCysLT1,CysLT2、及びロイコトリエンB4に結合するBLT1,BLT2の4種の受容体を単離し、詳細な性質、リガンド特異性、プロモータ活性、組織分布などを調べた。また、遺伝子構造より3種の受容体に関してはターゲッティングベクターを作製し、現在ノックアウトマウスの作製中である。
3.その他のGタンパク共役型受容体に関する研究
PAF受容体に関しては、SNP解析で喘息患者中に変異を新しい変異を見いだした。また、PAFが受容体結合後の細胞内での分解、さらに再アシル化の過程が明らかとなった。PAF受容体欠損マウスの解析より、神経発生の異常や精子の活性化能に異常が認められた。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (40件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (40件)

  • [文献書誌] Nagase, T.et al.: "Acute lung injury by sepsis and acid aspiration : a key role for cytosolic phospholipase A2"Nature Immunology. 1. 42-46 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato, K.et al.: "Cell-specific transcriptional regulation of human leukotriene B4 receptor gene"Journal of Experimental Medicine. 192. 413-420 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokomizo, T.et al.: "A second leukotriene B4 receptor, BLT2. A therapeutic target in inflammation"Journal of Experimental Medicine. 192. 421-432 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ogasawara, H.et al.: "Characterization of mouse cysteinyl leukotriene receptors, mCysLT1 and mCysLT2"Journal of Biological Chemistry. 277. 18763-18768 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagase, T.et al.: "A pivotal role of cytosolic phospholipase A2 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis"Nature medicine. 8. 480-484 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyaura, C.et al.: "An essential role of cytosolic phospholipase A2α in PGE2-mediated bone resorption associated with inflammation"Journal of Experimental Medicine. 197. 1303-1310 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hegen et al.: "Cytosolic phospholipase A2α deficient mice are resistant to collagen-induced arthritis."J.Exp.Med.. 197. 1297-1302 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyaura et al.: "An essential role of cytosolic phospholipase A2α in prostaglandin E2-mediated bone resorption associated with inflammation"J.Exp.Med.. 197. 1303-1310 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asai,K. et al.: "Human group IVC phospholipase A2(cPLA2) : roles in the membrane remodeling and activation induced by oxidative stress"J.Biol.Chem.. 278. 8909-8914 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Taniguchi,M. et al.: "Distored odor maps in the olfactory bulb of semaphonn3A-deifcient mice"J.Neurosci.. 23. 1390-1397 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wong,DA et al.: "Discrete role for cytosolic phospholipase A2a in platelets : studies using single and double mutant mice of cytosolic and group llA-secretory phospholipase A2"J.Exp.Med.. 196. 349-357 (2002)

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    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ogasawara,H. et al.: "Characterization of mouse cysteinyl leukotriene receptor, mCysLt1 and mCysLT2"J.Biol.Chem.. 277. 18763-18768 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagase,T. et al.: "A pivotal role of cytosolic phospholipase A2 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis"Nature Med.. 8. 480-484 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohsima,N. et al.: "Receptor-dependent metabolism of platelet activating factor in murine macrophages"J.Biol.Chem.. 277. 9722-9727 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Stromgaard,K. et al.: "Ginkolide derivatives for photolabelling studies : preparation and phamacological evaluation"J.Med.Chem.. 45. 4038-4046 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokomizo,T. et al.: "Hydroxyeicosanoids bind to and activate the low affinity leukotriene B4 receptor., BLT2"J.Biol.Chem.. 276. 12454-12459 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wu,C. et al.: "Evidence for the autocrine induction of capacitation of mammalian spematozoa"J.Biol.Chem.. 276. 26962-26968 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita,A. et al: "ATP-independent fatty acyl-CoAsynthesis from phospholipid : coenzyme A-dependent transacylation activity toward lysophosphatidic acid catalyzed by acyl-CoA : lysophosphatidic acid acyltransferase"J.Biol.Chem.. 276. 26745-26752 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noiri,E. et al.: "An in vivo approach owing the chemotaclic activity of leukotriene B4 in acute renal ischemic-reperfusion injury"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 823-828 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nagase,T. et al.: "Acute lung injury by sepsis and acid aspiration : a key role for cylosolic phospholipase A2"Nature lmmunol.. 1. 42-26 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato,K. et al.: "Cell-specific transcriptional regulation of human leukotriene B4 receptor gene"J.Exp.Med.. 192. 413-420 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokomizo,T. et al.: "A second leukotriene B4 receptor, BLT2. Anew therapeufic targen in inflammation and immunological discorders"J.Exp.Med.. 192. 421-432 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asai, K.et al.: "Human Group IVC phospholipase A2 (cPLA2) : roles in the membrane remodeling and activation induced by oxidative stress"Journal of Biological Chemistry. 278. 8809-8814 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Taniguchi, M.et al.: "Distorted odor map in the olfactory bulb of semaphoring 3A-deficient mice"Journal of Neurosciences. 23. 1390-1397 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nagase, T.et al.: "A pivotal role of cytosolic phospholipase A2 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis"Nature medicine. 8. 480-484 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ogasawara, H.et al.: "Characterization of mouse cysteinyl leukotriene receptors mCysLT1 and mCysLT2 : Differential pharamacological properties and tissue distribution"Journal of Biological Chemistry. 277. 18763-18768 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fukunaga, K.et al.: "Single nucleotide polymorphism of human platelet-activating factor receptor impairs G-protein activation"Journal of Biological Chemistry. 276. 43025-43030 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nagase, T., et al.: "Acute lung injury by sepsis and acid aspiration : a key role for cytosolic phospholipase A2"Nature Immunology. 1. 42-46 (2000)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fukunaga, K, et al.: "SNP of human PAF receptor impairs G-protein activation"Journal of Biological Chemistry. 276. 43025-43030 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamashita, A, et al.: "ATP-independent fatty-acid Ce A synthesis from"Journal of Biological Chemistry. 276. 26745-26752 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Wu, C. et al.: "Evidence for autocrine induction of capacitation of mamnalian spermatozoa"Journal of Biological Chemistry. 276. 12454-12459 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nagase, T. et al.: "Acute lung injury by sepsis and acid aspiratin"Nature immunology. 1. 42-46 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ogasawara, H. et al.: "Characterization of mouse cysteinyl leukotries"Journal of Biological Chemistry. 277(in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ohshima, N. et al.: "Receptor-dependent metabolism of PAF in marine macrophages"Journal of Biological Chemistry. 277(in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Noiri,E.,Yokomzo,T.,Nakao,A. et al.: "An in vivo approach showing chemotactic activity of leukotriene B4 in acute renal ischemic-reperfusion injury"Proceeding of National Academy of Sciences, United States of America. 97(2). 823-828 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Katoh,K.,Yokomizo.T.,Izumi.T.,and Shimizu,T.: "Cell-specific transcriptional regulation of human leukotriene B4 receptor gene."Journal of Experimental Medicine. 192(3). 413-420 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yokomizo,T.,Kato,K.,Terawaki,K.,Izumi,T.,and Shimizu,T.: "A second leukotriene B4 receptor, BLT2 : a new therapeutic target in inflammation and immunological disorders"Journal of Experimental Medicine. 192(3). 421-431 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nagase.T.,Uozumi,N.,Ishii,S.,Kume,K.,Izumi,T.,and Shimizu,T.: "Acute lung injury by sepsis and acid aspiration : a key role for cytosolic phospholipase A2."Nature Immunology. 1(1). 42-46 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nakatani,N.,Uozumi,N.,Kume,K.,Murakami,M.,Kudo,I.,Shimizu,T.: "Role of cytosolic phospholipase A2 in the production of lipid mediators and histamine release in mouse bone-marrow-derived mast cells."Biochemical Journal. 352. 311-317 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tabuchi,S.,Kume,K.,Aihara,M.,and Shimizu,T.: "Expression of lysophosphatidic acid receptor in rat astrocytes : mitogenic effect and expression of neurotropic genes."Neurochemical Research. 25(5). 573-582 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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