| 研究課題/領域番号 |
12308034
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
機能生物化学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
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| 研究分担者 |
谷口 雅彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70260346)
横溝 岳彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60302840)
和泉 孝志 群馬大学, 医学部, 教授 (70232361)
魚住 尚紀 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70313096)
石井 聡 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10300815)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
38,860千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 5,160千円)
2002年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
2001年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2000年度: 16,500千円 (直接経費: 16,500千円)
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| キーワード | 脂質メディエーター / アラキドン酸 / ホスホリパーゼA2 / ロイコトリエン / PAF / ノックアウトマウス / Gタンパク共役型受容体 / シグナル伝達 / ホスホリバーゼA2 / 受容体 / 血小板活性化因子 / 神経可塑性 / 神経発生 / ホスホリパーゼA_2 / SNP / 生合成 / 脂質メディエータ / ロイコトリエンB4 / ロイコトリエンC / 5-リポキシゲナーゼ |
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| 研究概要 |
細胞が刺激を受けるとホスホリパーゼA2が活性化され、各種の脂質メディエーターを産生する。脂質メディエーターは神経伝達物質やホルモンと協調作用を営みながら、生体の恒常性の維持や、防御に働いている。本研究課題では、これら脂質メディエーターの産生とその作用機序について細胞レベル、分子レベルから個体レベルに至る総合的な研究を推進した。これらの結果は、Nature Immunology, Nature Medicine, Journal of Experimental Medicineをはじめとする50を越える英文論文として公表した。
1.ホスホリパーゼA2α欠損マウスの解析と他のホスホリパーゼA2の研究
ホスホリパーゼA2α(以下cPLA2α)欠損マウスは生殖機能や神経可塑性に異常を認めた。このほか、急性肺損傷、気管支喘息間質性肺炎、炎症性骨疾患、自己免疫性骨疾患のいずれでも著明な症状の軽減化を認めた。さらに、プロトタイプのcPLA2阻害剤も効果を認めた。cPLA2α以外のホスホリパーゼA2(kids cPLA2,beta, gamma cPLA2)を単離し、そのin vitroにおける性質を解明している。
2.ロイコトリエン受容体の研究
ペプチド性ロイコトリエンに反応するマウスCysLT1,CysLT2、及びロイコトリエンB4に結合するBLT1,BLT2の4種の受容体を単離し、詳細な性質、リガンド特異性、プロモータ活性、組織分布などを調べた。また、遺伝子構造より3種の受容体に関してはターゲッティングベクターを作製し、現在ノックアウトマウスの作製中である。
3.その他のGタンパク共役型受容体に関する研究
PAF受容体に関しては、SNP解析で喘息患者中に変異を新しい変異を見いだした。また、PAFが受容体結合後の細胞内での分解、さらに再アシル化の過程が明らかとなった。PAF受容体欠損マウスの解析より、神経発生の異常や精子の活性化能に異常が認められた。
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