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アルコール代謝に影響する新たな遺伝因子に関する発展的研究

研究課題

研究課題/領域番号 12470106
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 法医学
研究機関筑波大学

研究代表者

中村 二郎 (2002)  筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (10110751)

原田 勝二 (2000-2001)  筑波大学, 社会医学系, 教授 (60086618)

研究分担者 野村 文夫  千葉大学, 医学部, 教授 (80164739)
中村 二郎  筑波大学, 臨床医学系, 講師 (10110751)
研究期間 (年度) 2000 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2000年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードアルコール / 代謝 / ADH2 / ALDH2 / CYP2E1 / GSTM1 / NQO2 / 飲酒量 / アルコール依存症 / 離脱症状 / 遺伝的リスク因子 / GSTM1遺伝子 / NQO1遺伝子 / NQO2遺伝子 / 多型性変異 / 転写制御領域 / CCKA受容体遺伝子 / CCKB受容体遺伝子 / CCK遺伝子 / 幻覚 / Promoter / Alcoholism / Association Analysis / 転写因子 / 遺伝的多型 / 人種差
研究概要

本研究ではADH2, ALDH2 CYP2E 1のpromoter領域の塩基配列変異を解析しアルコール代謝、飲酒量との関連を調べた。また、アルコール大量飲用が強度の細胞への酸化的ストレスを誘発し、その結果生じるスーパーオキシドや細胞毒性物質がDNA損傷や細胞変性を起こさせる可能性がある。我々はアルコールによる酸化的ストレスがアルコール依存症の原因となるという作業仮説のもと、細胞毒性物質を無害化する第二相解毒酵素の遺伝子変異とアルコール依存症との相関も調べた。
1)ALDH2 promoter領域中には-357G→Aの塩基置換が多型として見出された。末梢血中の有核細胞から抽出したmRNAをRT-PCR法にて測定したところ、β-actinとALDH2とのcDNAの比はGG:1.65, GA:1.05, AA:0.90となりGGはAAより有意に高い値を示した。更に、この遺伝子型と飲酒量をALDH2*1ホモ接合型をもつ人の間で比較すると、G型遺伝子をもつグループ(GG+GA)は18.30リットル(年/人)となり、A型ホモ接合型は10.15リットル(年/人)となり、両群の間に有意差があった。
2)内因性神経毒性物質Aminochrome (o-quinone)を代謝する第II相解毒酵素であるGlutathione S-Transferase M1(GSTM1), NADH-Quinone oxidoredactasel(NQO1)およびNRH-Quinone oxidoredactase 2(NQO2)遺伝子の多型性変異と離脱症状との相関研究を行った。GSTM1 deletionは患者群にうち痙攣発作を示した群と示さなかった群との間ではDD型が新たに高い頻度で検出された(P=0.0032)。NQO1の多型性変異に関ついてはアルコール依存症との相関性は否定された。NQO2のプロモーター領域中の29bp基からなるI/D多型に関しては健常群との間での有意差か再確認された(P=0.0029)。同様に、遺伝子型により比較した場合、幻覚を示した患者群(P=0.0001)、振戦譫妄を示した患者群(p=0.0004)および痙攣発作を呈した患者群(p=0.0067)の頻度が対照群に比べてDD型頻度が有意に高かった。一方、末梢血有核細胞中におけるNQO2のmRNA発現量はII型の濃度はIDおよびDDに比べ有意に高いことが示唆された。この多型部位は転写因子Sp1が結合する配列(GGGCGGG)が4回反復して存在する領域であり、この部位の欠損は遺伝子の転写に影響を与える可能性を示唆する。

報告書

(4件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書

研究成果

(33件)

すべて 2003 2002 2001 2000 1999 その他

すべて 雑誌論文 文献書誌

  • [雑誌論文] Association Analyses between Polymorphisms of the Phase II Detoxification Enzymes (GSTM1, NQO1, NQO2) and Alcohol Withdrawal Symptoms.2003

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S, Higucbi S, Matsushita S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association Analyses between Polymorphisms of the Phase II Detoxification Enzymes (GSTM1, NQO1, NQO2) and Alcohol Withdrawal Symptoms.2003

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada, S, Higuchi S, Matsushita S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] lnvestigation of quantitative trait loci in the CCKAR gene with susceptibility to alcoholism.2002

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S, Higucbi S, Matsushita S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. 26(8):2S-5S.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Investigation of quantitative trait loci in the CCKAR gene with susceptibility to alcoholism.2002

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S, Higuchi S, Matsushita S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. 26(8)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphisms of the CCK, CCKAR and CCKBR genes : an association with alcoholism study.2001

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S.
    • 雑誌名

      J Stud Alcohol ; 62(4):413-421.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphism of the neuropeptide Y gene : an association study with alcohol withdrawal.2001

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S.
    • 雑誌名

      Alcohoi Clin Exp Res 25(6):59S-62S

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolic and ethnic determinants of alcohol drinking habits and vulnerability to alcohol-related disorders.2001

    • 著者名/発表者名
      Harada, S, Agarwal DP, Nomura F, Higuchi S
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res, 25 71S-75S

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphism of the 5'-flanking region of the CYP2E1 gene : an association study with alcoholism.2001

    • 著者名/発表者名
      Itoga S, Harada S, Nomura F.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. 25(6):11S-5S

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphisms of the CCK, CCKAR and CCKBR genes : an association with alcoholism study.2001

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S.
    • 雑誌名

      J Stud Alcohol ; 62(4)

      ページ: 413-421

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphism of the neuropeptide Y gene : an association study with alcohol withdrawal.2001

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res 25(6)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolic and ethnic determinants of alcohol drinking habits and vulnerability to alcohol-related disorders .2001

    • 著者名/発表者名
      Harada, S, Agarwal DP, Nomura F, Higuchi S
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res 25

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorphism of the 5'-flanking region of the CYP2E1 gene : an association study with alcoholism.2001

    • 著者名/発表者名
      Itoga S, Harada S, Nomura F.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. 25(6)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetic polymorphism of the CCK gene in patients with alcohol withdrawal symptoms.2000

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S, Higuchi S, Matsushita S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res.; 24(4)12S-4S.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetic polymorphism of the CCK gene in patients with alcohol withdrawal symptoms.2000

    • 著者名/発表者名
      Okubo T, Harada S, Higuchi S, Matsushita S.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. 24(4)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel polymorphism (-357 G/A) of the ALDH2 gene : linkage disequilibrium and an association with alcoholism.1999

    • 著者名/発表者名
      Harada S, Okubo T, Nakamura T, Fujii C, Nomura F, Higuchi S, Tsutsumi M.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. Jun ; 23(6)

      ページ: 958-62

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel polymorphism (-357 G/A) of the ALDH2 gene : linkage disequilibrium and an association with alcoholism.

    • 著者名/発表者名
      Harada S, Okubo T, Nakamura T, Fujii C, Nomura F, Higuchi S, Tsutsumi M.
    • 雑誌名

      Alcohol Clin Exp Res. 1999 Jun;23(6):958-62

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Okubo T, Harada S, Higuchi S, Matsushita S.: "Association Analyses between Polymorphisms of the Phase II Detoxification Enzymes (GSTM1, NQO1, NQO2) and Alcohol Withdrawal Symptoms"Alcohol Clin Exp Res.. 27(in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Okubo T, Harada S, Higuchi S, Matsushfta S.: "Investigation of quantitative trait loci in the CCKAR gene with susceptibility to alcoholism"Alcohol Clin Exp Res.. 26(8). 2s-5s (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Itoga S, Nomura F, Harada S, et al.: "Tandem repeat polymorphism of the CYP2E1 gene : an association study with esophageal cancer and lung cancer"Alcohol Clin Exp Res.. 26(8). 15s-19s (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 原田勝二: "日本人のアルコール代謝酵素の遺伝的多型"最新医学. 57. 104-114 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 原田勝二: "アルコール依存症と関連するADHとALDH"分子精神医学. 2. 15-23 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Harada, S., et al.: "Metabolic and ethnic determinants of alcohol drinking habits and vulnerabilityto alcohol-related disorders"Alcohol Clin Exp Res. 25. 71-75 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Okubo T., Harada S.: "Polymorphism of the CCK,CCKAR,and CCKBR genes:An assciation study with alcoholism"J.Studies Alcohol. 25. 413-421 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 大久保武人, 原田勝二: "アルコール離脱症状に対する易罹病性と関連するCCK関連遺伝子QTLの多型"アルコールと医学生物学. 21. 113-118 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 原田勝二: "アルコール代謝酵素の分類と多型-日本人における特異性"日本アルコール薬物医学会雑誌. 36(2). 85-106 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 原田勝二: "飲酒様態に関与する遺伝子情報"日本醸造協会誌. 96(4). 210-220 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Harada,S and Agarwal D.P.: "Metabolic and Ethnic Determinants of Alcohol Drinking Habits and Vulnerability to Alcohol -Related Disorders"Alcohol Clin Exp Res,. 25.(in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Okubo,T.,Harada,S.,Higuchi,S.: "Genetic polymorphism of the CCK gene in patients with alcohol withdrawal symptoms."Alcohol Clin Exp Res. 24. 2-4 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 原田勝二: "アルコールと人類遺伝学-ALDH2多型と飲酒量に関する遺伝生態学的研究."日ア精神誌. 7. 39-43 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Harada,S: "Genetic variability in alcohol metabolism and drinking habits in Japanese."Alcohol Clin Exp Res.. 24(5). 201-201 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 糸賀栄,野村文夫,原田勝二: "CYP2E1遺伝子5'末端上流反復配列の新たな多型と飲酒量との相関."アルコールと医学生物学. 20. 66-69 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Harada,S.,Couzigou,P.,Courtault-Labeyrie,C.: ": Polymorphism for the promoter region of the ALDH2 gene in French Caucasians and African vatives."Alcohol Clin Exp Res. 24(5). 173-173 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 原田勝二 編.: "アルコールと医学生物学-アルコール関連障害のリスク因子vol20"東洋書店,東京,. 180 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-03-31   更新日: 2016-04-21  

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