| 研究課題/領域番号 |
12470143
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
清水 輝夫 帝京大学, 医学部, 教授 (00107666)
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| 研究分担者 |
斉藤 史明 帝京大学, 助手 (40286993)
松村 喜一郎 帝京大学, 助教授 (50260922)
小林 麻子 (長谷 麻子) 帝京大学, 医学部, 助手 (90328039)
山田 広樹 帝京大学, 医学部, 助手 (90260926)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
14,200千円 (直接経費: 14,200千円)
2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2002年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
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| キーワード | α-dystroglycanopathy / dystroglycan / matrix metalloproteinase / extracellular matrix / cardiomyopathic hamster / sarcoglycanopathy / Fukuyama-type congenital muscular dystrophy / fukutin / 福山型先天性筋ジストロフィー / 筋ジストロフィー鶏 / 遠位型ミオパチー / 信号伝達 / 筋ジストロフィー / アポトーシス / dystrophin / caveolin-3 |
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| 研究概要 |
我々はαdystroglycan(DG)のムチンドメインの特異なO-mannose型糖鎖が基底膜のlamininとの結合に重要であることを明らかにし,DG複合体の機能異常が各種の重症型筋ジストロフィーに共通する筋変性発症機序であるとのdystroglycanopathy仮説を立て研究を展開した.
(1)生理的状態,病的状態いずれにおいてもDG複合体による細胞内外の架橋構造を特異的に効率良く破壊する分子機構が存在するはずである.我々はβDGの細胞外ドメインを切断するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を同定し,これによってDG複合体が崩壊することを明らかにした.さらにこのメカニズムがサルコグリカノパチーのモデル動物である心筋症ハムスターの筋で特異的に亢進していることを明らかにした.これはこのMMP活性を抑制する薬剤が筋ジストロフィーの治療法として有効である可能性を示すものである.
(2)大阪大学の戸田達史教授と共同でfukutin欠損キメラマウスを作成,解析した.同マウスはFCMD同様の脳奇形,眼球異常,筋変性を示した.脳,筋ではαDGの糖鎖異常のためにlaminin結合能が低下していた.同マウスはFCMDのさらなる病態解明に重要である.
(3)α-dystroglycanopathyのモデル動物を探索するべく筋ジストロフィー鶏を解析した.同鶏の筋ではαDGの糖鎖異常のためにlaminin結合能が低下していること,糖鎖異常としてシアル酸が減少していることを明らかにした.同鶏を用いた研究によってα-dystroglycanopathyの分子発病機序の理解が飛躍的に進展することが期待される.
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