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虚血性神経細胞死におけるタウ因子過剰燐酸化の研究

研究課題

研究課題/領域番号 13671445
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 脳神経外科学
研究機関熊本大学

研究代表者

森岡 基浩  熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (20295140)

研究分担者 後藤 恵  熊本大学, 医学部, 助教授 (50240916)
濱田 潤一郎  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (40253752)
生塩 之敬  熊本大学, 医学部, 教授 (20028583)
矢野 茂敏  熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (60332871)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード海馬 / タウ因子 / リン酸化反応 / 一過性脳虚血 / 脳虚血 / 燐酸化反応
研究概要

タウ因子は神経細胞に特異的に発現しcdc2-kinase, cdk5, GSK3, MAP kinase, A-kinaseにより燐酸化され、phosphatase 2Aおよび2B(カルシニューリン)により脱燐酸化され細胞骨格の形成に重要な役割を担っている。アルツハイマー病においてはタウ因子の過剰燐酸化反応が神経細胞死の原因の一つとなっていることが明らかとなっており虚血性神経細胞死と死のカスケードが一部共通していることが予測される。また最近では脳梗塞急性期死亡剖検脳において梗塞周辺のいわゆるペナンブラの領域でタウ因子の燐酸化が亢進しているという報告も見られる。
今回我々は、砂ネズミを用いた一過性前脳虚血後の海馬に見られる虚血性神経細胞死の過程におけるタウ因子の燐酸化を検討した。セリン199/202のリン酸化は虚血後細胞死の起こる領域で過剰に亢進し、細胞死の起こらない虚血条件ではその変化が認められなかった。それに対しタウ全体の量は変化なく、セリン396のリン酸化にも変化は見られなかった。
つぎに199番目と202番目のセリン残基を変換し分子生物学的手法で燐酸化フォームと脱燐酸化フォームのcDNAを作成した。この遺伝子にTAT-tagを付け蛋白質発現ベクターに組み込み、大腸菌を用い組み替え蛋白質を作成した。この蛋白質を脳室内投与により海馬内に導入したところ脱燐酸化フォームのタウでは虚血性神経細胞死抑制効果が認められた。これらのことよりセリン199/202の過剰燐酸化は虚血性神経細胞死の一因であると結論できる。
最後に同部位のリン酸化にかかわる酵素について検討した。様々なリン酸化酵素阻害剤を脳室内投与し同部位のリン酸化を検討したところMAPKinase, cdk5,によりリン酸化されていることが明らかとなった。更に脱リン酸化酵素であるカルシニューリンの活性低下も過剰燐酸化を助長しているものと考えられた。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] M.Morioka, S.Yano, J.Hamada, et al.: "Intravenously injected FK506 failed to inhibit hippocampal calcineurin"Biochemical. and Biophysical Research Communications. 286. 802-806 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Yano, M.Morioka, et al.: "Activation of Akt/protein kinase B contributes to induction of ischemic tolerace in the CAl subfield of gerbil hippocampus"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 21. 351-360 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Koga, M.Morioka, et al.: "Expression of Angiopoietin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis"Cancer Research. 61. 6248-6254 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kawano, M.Morioka et al.: "Neuroprotective effect sodium orthovanadate on delayed neuronal death after transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 21. 1268-1280 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kawano, M.Morioka et al.: "Decreased Akt activity is associated with activation of Forkhead transcription factor following transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 22. 926-934 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Morioka, Junichiro Hamada, et al.: "The angiographical dilatation and branch extension of the anterior choroidal-and posterior communicating artery are predictors of hemorrhage in adult moyamoya patients"Stroke. 34. 90-95 (2003)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Morioka, K. Fukunata, Y. Kai, T. Todaka, S. Yano, J. Hamada, E. Miyamoto, Y. Ushio: "Intravenously injected FK506 failed to inhibit hippocampal calcineurin"Biochemical and Biophysical Research Communications. 286. 802-806 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Yano, M. Morioka, K. Fukunaga, T. Kawano, T. Hara, Y. Kai, J. Hamada, E. Miyamoto, Y. Ushio: "Activation of Akt/protein kinase B contributes to induction of ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus"J. Cerb. Blood Flow Metab.. 21. 351-360 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Koga, T. Todaka, M. Morioka, J. Hamada, Y. Kai, S. Yano, A. Okamura, N. Takakura, T. Suda, Y. Ushio: "Expression of Angiopoietin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis"Cancer Research. 61. 6248-6254 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Kawano, K. Fukunaga, Y. Takeuchi, M. Morioka, S. Yano, J. Hamada, Y. Ushio, E. Miyamoto: "Neuroprotective effect of sodium orthovanadate on delayed neuronal death after transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"J Cereb Blood Flow Metab. 21. 1268-1280 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Kawano, K. Fukunaga, M. Morioka, S. Yano, T. Todaka, Y. Kai, J. Hamada, E. Miyamoto, Y. Ushio: "Decreased Akt activity is associated with activation of Forkhead transcription factor following transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"J. Cereb. Blood Flow Metab.. 22. 926-934 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Morioka, S.Yano, J.Hamada, et al.: "Intravenously injected FK506 failed to inhibit hippocampal calcineurin"Biochemical. and Biophyshical Research Communications.. 286. 802-806 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Yano, M.Morioka, et al.: "Activation of Akt/protein kinase B contributes to induction of ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 21. 351-360 (2001)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] K.Koga, M.Morioka, et al.: "Expression of Angiopoietin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis"Cancer Research. 61. 6248-6254 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kawano, M.Morioka et al.: "Neuroprotective effect of sodium orthovanadate on delayed neuronal death after transient forebrain ischemia in gerbil hiooocampus"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 21. 1268-1280 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kawano, M.Morioka et al.: "Decreased Akt activity is associated with activation of Forkhead transcription factor following transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 22. 926-934 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] M.Morioka, Junichiro Hamada, et al.: "The angiographical dilatation and branch extension of the anterior choroidal-and posterior communicating artery are predictors of hemorrhage in adult moyamoya"Stroke. 34. 90-95 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Motohiro Morioka: "Intravenously injected FK506 failed to inhibit hippocampal calcineurin"Biochemical and Biophysical Research Communications. 286. 802-806 (2000)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shigetoshi Yano: "Activation of Akt/protein kinase B contributes to induction of ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus"J Cerb. Blood Flow Metab. 21. 351-360 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kazunari Koga: "Expression of Angiopoietin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis"Cancer Research. 61. 6248-6254 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takayuki Kawano: "Neuroprotective effect of sodium orthocanadate on delayed neuronal death after transient forebrain ischemia in gerbil hippocampus"J Cerb. Blood Flow Metab. 21. 1268-1280 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Jun-ichiro Hamada: "Management outcome for ruptured anterior circulation aneurysms with a Hunt and Hess clinical grade of lll in patients in the 9th decade of life"Surg. Neurol.. 56. 294-300 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yutaka Kai: "Appropriate interval between embolization and surgery in patients with meningioma"AJNR Am. J. Neuroradiol. 23. 139-142 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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