グルタミン酸性シナプスにおけるニューロンとグリアの機能連関

• 研究課題/領域番号: 14208096
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小澤 瀞司 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40049044)
• 研究分担者: 都筑 馨介 (都築 馨介) 大学院, 医学系研究科, 助教授 (60222139) ; 飯野 昌枝 大学院, 医学系研究科, 助手 (20008329)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 50,570千円 (直接経費: 38,900千円、間接経費: 11,670千円); 2005年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2004年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2003年度: 12,090千円 (直接経費: 9,300千円、間接経費: 2,790千円); 2002年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円)
• キーワード: グルタミン酸作動性シナプス / ニューロン・グリア機能連関 / 小脳 / 海馬 / グルタミン酸トランスポーター / GLAST / EAAT4 / AMPA受動体 / GLT-1 / ベルクマングリア / プルキンエ細胞 / シナプス / Ca^<2+>透過性AMPA受容体

研究概要

本研究では、グリアによるシナプス活動の制御を小脳及び海馬のグルタミン酸作動性シナプスを対象として解析し、ニューロン・グリア機能連関の実態を解明することを目指した。主な研究成果は以下の通りである。
1.グルタミン酸トランスポーターによる小脳シナプス活動の制御
小脳プルキンエ細胞の興奮性シナプスの周辺に存在する4種類のグルタミン酸トランスポーターである、(1)GLAST、(2)GLT-1、(3)EAAC1、(4)EAAT4が、シナプス伝達制御に果たす役割の全体像を明らかにした。すなわち、ベルクマングリアに発現するグリア性トランスポーターである(1)と(2)は協調して、放出されたグルタミン酸を直ちに回収する。(1)はタンパク量にして(2)の約6倍存在するが、このシステムの安全率は高く、(1)が消失しても(2)のみでこの機能の大部分は維持される。プルキンエ細胞に発現する神経性トランスポーターのうち、(3)はシナプスで放出されるグルタミン酸の回収にはほとんど関与していない。(4)はグリア性トランスポーターによる回収を免れた少量のグルタミン酸を回収し、これらが隣接シナプスに拡散することを防ぐ。
2.グルタミン酸トランスポーターによる海馬ニューロン活動の制御
新規に開発されたグリア性グルタミン酸トランスポーター選択的阻害剤(TFB-TBOA)は、成熟ラットでGLT-1、GLASTの活動を阻害し、シナプス間隙ヘグルタミン酸を貯留させて、NMDA受容体の持続的活性化により海馬錐体細胞に痙攣波を発生させ、次いで持続的脱分極をもたらす。このことは、グルタミン酸トランスポーターの機能低下がてんかんの病因となることを示唆する。
3.グリオーマ細胞におけるAMPA受:容体の発現と突起伸展の制御
ヒト由来グリオーマ細胞をモデルとして、ベルクマングリア等のグリア系細胞に発現するカルシウム透過性AMPA受容体の活動が細胞の突起伸展を促進することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of glial glutamate transporters in shaping EPSCs at the climbing fiber-Purkinje cell synapses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsuru, Y, et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 54 ページ: 140-148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serum-dependence of AMPA receptor-mediated proliferation in glioma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y.
  • 雑誌名: Pathology International 56 ページ: 262-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of glial glutamate transporters in shaping EPSCs at the climbing fiber-Purkinje cell synapses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsuru, Y. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 54 ページ: 140-148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum-dependence of AMPA receptor-mediated proliferation in glioma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y. et al.
  • 雑誌名: Pathology International 56 ページ: 262-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of a novel glutamate transporter blocker, (2S, 3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl) benzoylamino]benzyloxy} aspartate (TFB-TBOA), on activities of hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, S, et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 48 ページ: 479-491
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential roles of glial and neuronal glutamate transporters in Purkinje cell synapses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takayasu, Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 8788-8793
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of a novel glutamate transporter blocker, (2S,3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl)benzoylamino]benzyloxy}aspartate (TFB-TBOA), on activities of hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, S. et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 48 ページ: 479-491
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of a novel glutamate transporter blocker, (2S,3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl)benzoylamino]benzyloxy}aspartate (TFB-TBOA), on activities of hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda, S. et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 48 ページ: 479-491
• [雑誌論文] Roles of glutamate transporters in shaping excitatory synaptic currents in cerebellar Purkinje cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takayasu, Y, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 19 ページ: 1285-1295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Predominant expression of GluR2 among the AMPA receptor subunits in neuronal progenitor cells of the rat hippocampus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hagimura, N, et al.
  • 雑誌名: Developmental Brain Research 152 ページ: 213-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of glutamate transporters in shaping excitatory synaptic currents in cerebellar Purkinje cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takayasu, Y. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 19 ページ: 1285-1295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Predominant expression of GluR2 among the AMPA receptor subunits in neuronal progenitor cells of the rat hippocampus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hagimura, N. et al.
  • 雑誌名: Developmental Brain Research 152 ページ: 213-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum-dependence of AMPA receptor-mediated proliferation in glioma cells.
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y.
  • 雑誌名: Pathology International (in press)
• [図書] Glutamate receptors. In : Nature Encyclopedia of the Human Genome(Cooper, D.N., ed.) (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, K.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Macmillan Publishers, London
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] In : Nature Encyclopedia of the Human Genome (Cooper, D.N., ed.), Glutamate receptors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, K. et al.
  • 出版者: Macmillan Publishers, London
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takayasu, Y.et al.: "Roles of glutamate transporters in shaping excitatory synaptic currents in cerebellar Purkinje cells."European Journal of Neuroscience. 19(5). 1285-1295 (2004)
• [文献書誌] Tsuzuki, K., Ozawa, S.: "Glutamate receptors. In : D.V.Cooper (ed) Nature Encyclopedia of the Human Genome. Vol.3"Macmillan Publishers Ltd, Nature Publishing Group, London, UK. 98-103 (2003)
• [文献書誌] Ishiuchi, S. et al.: "Blockage of Ca^<2+>-permaeable AMPA receptors suppresses migration and induces apoptosis in human glioblastoma cells"Nature Medicine. 89(9). 971-978 (2002)
• [文献書誌] 小澤 瀞司: "グリア細胞におけるAMPA型グルタミン酸受容体の機能"医学のあゆみ. 202(13). 1027-1031 (2002)