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非ダイオキシン様ハロゲン化合物の新たな毒性評価法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14572119
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 環境系薬学
研究機関中村学園大学

研究代表者

古賀 信幸  中村学園大学, 栄養科学部, 教授 (80136514)

研究分担者 金丸 知代  中村学園大学, 栄養科学部, 助手 (50291836)
原口 浩一  第一薬科大学, 薬学部, 教授 (00258500)
秋田 正治  鎌倉女子大学, 家政学部, 講師 (30231822)
研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2002年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードCB118 / CB138 / CB187 / チトクロムP450 / 胎児培養 / 毒性評価 / ダイオキシン類 / 代謝 / 代謝物 / 胎児培養法 / 環境ホルモン
研究概要

1.本研究では非ダイオキシン型PCBで、肝、脂肪組織、血液、母乳などに高濃度検出される2,4,5-三塩素置換PCBであるCB118、CB138およびCB187の実験動物(ラット、ハムスター、モルモット)肝ミクロゾームによるin vitro代謝を調べた。その結果、モルモットで代謝活性が最も高く、また代謝パターンもラットやハムスターと異なっていた。モルモット肝により、CB118から2種類(2-OH-CB126,2-OH-CB77)、CB138から4種類(2'-OH-CB157,3'-OH-CB138,2種のOH-pentaCB)、CB187から3種類(4'-OH-CB178,4'-OH-CB151,4-CH-CB187)の代謝物が生成された。実際、置換塩棄が6個以上になると代謝速度は著しく遅かったが、当初の予想に反して、代謝物を十分検出することができた。2,4,5-三塩素置換PCBのうち、CB118,CB138およびCB153は共通して2-OH体が主代謝物であった。これは2,3-エポキシドを酸化中間体とした反応であり、2位の塩素が3位に転位したことを示唆している。一方、CB187の場合、代謝に関与する酵素(CYP2B18)は共通であったが、2-OH体の生成は見られず、4-あるいは4'-OH体が主であった。この結果は、3,4-あるいは3',4'-エポキシドを経由して代謝が進行していることを示唆しているが、前三者との違いが何によるのか現在のところ不明である。次に、モルモットにおけるCB187代謝物の血中および糞中への分布を調べた。CB187代謝物のうち、4-OH-CB187は哺乳動物の血中で最も高濃度で検出される代謝物である。モルモットにCB187を単回腹腔内投与し、投与後4日間の糞および4日目の血液を採取した。その結果、血中代謝物は4'-OHおよび4-OH体であり、一方、糞中代謝物は、4'-OH-hexaCBと4'-OH体であった。以上のことから、3種の代謝物のうち、4-OH体は選択的に血中へ、4'-OH-hexaCBは糞中へ、また、4'-OH体は血中と糞中の両方へと分布することが示唆された。
2.さらに本研究では非ダイオキシン型PCBの毒性評価法開発の一環として、胎児培養法を用いたCB52、CB77およびCB118の毒性評価、すなわち培義中の胎児心拍動数および培養終了時の胎児の形態形成を調べた。CB118は、CB77やCB126等のcoplanar PCBと同様に、毒性等価係数0.0001が設定されている2,4,5-三塩素置換PCBである。ラット胎齢11.5日目の胎児を母獣より取り出し、48時間培養を行った。培養開始2時間後に、各PCB異性体を培養液中に10あるいは100ppmになるよう添加した。対照群にはDMSOのみを添加した。その結果、培養中の胎児心拍動数において、すべての処理群は対照群と全く同じであった。培養481時間後、CB52(10ppm)処理群では後肢に浮腫が認められたのみで、また100ppmにおいても曲尾などの異常のみであった。一方、CB118処理群では10ppmにおいては顔面部の出血や短尾が観察されたのみであったが、100ppmでは、前頭部発育遅延、上顎の低形成、口唇裂さらに全身性の発育遅延が確認された。またCB77(10ppm)処理群でも上顎の低形成や口唇裂が誘発され、100ppmではさらに全身性の出血なども認められた。以上の結果から、3種類のPCB異性体のラット胎児への毒性の強さは、WHOの毒性評価と一致して、CB77>CB118>CB52であることが明らかとなり、非ダイオキシン型PCBの毒性を特に感度よく検出できる評価法とはならなかった。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (19件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Comparative metabolism of polychlorinated biphenyls and tissue distribution of persistent metabolites in rats, hamsters and guinea pigs.2005

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, N.Koga, Y.Kato
    • 雑誌名

      Drug Metab.Dispos. 33

      ページ: 373-380

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Species differences in tissue distribution of catechol told methylsulphonyl metabolites of polychlorinated biphenyls in rats, mice, hamsters and guinea pigs.2005

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, Y.Kato, N.Kogu, M.Degawa
    • 雑誌名

      Xenobiotica (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] In vitro metabolism of 2,2',3,4',5,5',6-heptachlorobilphenyl (CB187) with liver microsomes from rats, hamsters and guinea pigs.2005

    • 著者名/発表者名
      C.Ohta, K.Haraguchi, Y.Kato, N.Koga
    • 雑誌名

      Xenobiotica (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Species differences in tissue distribution of catechol and methylsulphonyl metabolites of polychlorinated biphenyls in rats, mice, hamsters, and guinea pigs.2005

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, Y.Kato, N.Koga, M.Degawa
    • 雑誌名

      Xenobiotica. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] In vitro metabolism of 2,2',3,4'5,5',6-heptachlorobiphenyl (CB187) by liver microsoms from rats, hamsters and guinea pigs.2005

    • 著者名/発表者名
      C.Ohta, K.Haraguchi, Y.Kate, N.Koga
    • 雑誌名

      Xenobiotica. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Species differences in tissue distribution of catechol and methylsulphonyl metabolites of polychlorinated biphenyls in rats, mice, hamsters and guinea pigs.2005

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, Y.Kato, N.Koga, M.Degawa
    • 雑誌名

      Xenobiotica (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reduction of the toxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in mice using an antiulcer drug geranylgeranylacetone.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Ishida, T.Oshimo, A.Nishimura, J.Mutoh, Y.Ishii, N.Koga, H.Yamada, I.Hashiguchi, A.Akamine, K.Oguri
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27

      ページ: 1397-1402

    • NAID

      110003608983

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolism of polychlorinated biphenyls by Gunn rats : Identification and serum retention of catechol metabolites.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, Y.Kato, N.Koga, M.Degawa
    • 雑誌名

      Chem Res.Toxicol. 17

      ページ: 1684-1691

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolism of polychlorinated biphenyls by Gunn rats : Identification and serun retention of catechol metabolites.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, Y.Kato, N.Koga, M.Degawa
    • 雑誌名

      Chem.Res.Toxicol. 17

      ページ: 1684-1691

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Reduction of the toxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in mice using an antiulcer drug, geranylgeranylacetone.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Ishida, T.Oshimo, A.Nishimura, J.Mutoh, Y.Ishii, N.Koga, H.Yamada, I.Hashiguchi, A.Akamine, K.Oguri
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27

      ページ: 1397-1402

    • NAID

      110003608983

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] In vitro metabolism of 2,2',3,4',5,5',6-heptachlorobiphenyl (CB187) with liver microsomes from rats, hamsters and guinea pigs.2004

    • 著者名/発表者名
      N.Koga, C.Ohta, K.Haraguchi, T.Kanamaru, Y.Kato, S.Yamada
    • 雑誌名

      Organohalogen Compounds 66

      ページ: 2923-2927

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Metabolism of polychlorinated biphenyls by Gunn rats : Identification and serum retention of catechol metabolites.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, Y.Kato, N.Koga, M.Degawa
    • 雑誌名

      Chem.Res.Toxicol. 17(12)

      ページ: 1684-1691

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparative metabolism of polychlorinated biphenyls and tissue distribution of persistent metabolites in rats, hamsters and guinea pigs.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Haraguchi, N.Koga, Y.Kato
    • 雑誌名

      Drug Metab.Dispos. (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of polychlorinated biphenyls, Kanechlor-500 on serum thyroid hormone levels in rats and mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Y.Kato, K.Haraguchi, T.Yamazahi, Y.Ito, S.Miyajima, K.Nemoto, N.Koga, R.Kimura, M.Degawa
    • 雑誌名

      Toxicol.Sci. 72

      ページ: 235-241

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 2,3,3',4,4'-五塩素化ビフェニール(CB105)のハムスターにおける代謝2003

    • 著者名/発表者名
      古賀信幸, 原口浩一, 金丸知代, 加藤善久, 木村良平
    • 雑誌名

      福岡医誌 94

      ページ: 174-182

    • NAID

      120002662608

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of Polychlorinated Biphenyls, Kanechlor-500, on Serum Thyroid Hormone Level in Rats and Mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Y.Kato, K.Haraguchi, T.Yamazaki, Y.Ito, S.Miyajima, K.Nemoto, N.Koga, R.Kimura, M.Degawa
    • 雑誌名

      Toxicol.Sci. 72

      ページ: 235-241

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolism of 2,3,3',4,4'-pentachlorobiphenyl (CB105) in hamsters (in Japanese).2003

    • 著者名/発表者名
      N.Koga, T.Kanamaru, H.Kuroki, K.Haraguchi, Y.Kato, R.Kimura
    • 雑誌名

      Fukuoka Acta Med. 94

      ページ: 174-182

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A metabolite of 2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, 3-methlylsulfonyl-2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, is a poent inducer of CYP2B1/2 in the rat.2002

    • 著者名/発表者名
      Y.Kato, K.Haraguchi, S.Yumoto, T.Yamazaki, Y.Nagano, N.Koga, Y.Masuda, R.Kimura
    • 雑誌名

      Xenobiotica 32

      ページ: 289-303

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A metabolite of 2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, 3-methylsulfonyl-2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, is a potent inducer of CYP2B1/2 in the rat.2002

    • 著者名/発表者名
      Y.Kato, K.Haraguchi, S.Yumoto, T.Yamazaki, Y.Nagano, N.Koga, Y.Masuda, R.Kimura
    • 雑誌名

      Xenobiotica. 32

      ページ: 289-303

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koichi Haraguchi, Yoshihisa Kato, Nobuyuki Koga, R.Aoshima, Masakuni Degawa, Ryohei Kimura: "Identification and tissue distribution of catechol metabolites of polychlorinated biphenyls in rodents dosed with Kanechlor 500."Organohalogen Compounds. 64. 345-348 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 古賀信幸, 原口浩一, 金丸知代, 加藤善久, 木村良平: "2,3,3',4,4'-五塩素化ビフェニル(CB105)のハムスターにおける代謝"福岡医学雑誌. 94. 174-182 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihisa Kato, Koichi Haraguchi, Tomoaki Yamazaki, Yuriko Ito, Shoji Miyajima, Kiyomitsu Nemoto, Nobuyuki Koga, Ryohei Kimura, Masakuni Degawa: "Effects of polychlorinated biphenyls, Kanechlor-500, on serum thyroid hormone levels in rats and mice."Toxicological Sciences. 72. 235-241 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nobuyuki Koga, Koichi Haraguchi, Tomoyo Kanamaru, Yoshihisa Kato, Ryohei Kimura: "Metabolism of 2,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl(CB118)by guinea pig liver microsomes"Organohalogen Compounds. 54. 428-431 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Koichi Haraguchi, Yoshihisa Kato, Nobuyuki Koga, Masakuni Degawa, Ryohei Kimura, Yoshito Masuda: "Species difference in tissue retention of PCB metabolites after in vivo exposure of 2,4,5,2',5'-penta-and 2,3,4,2',3',6'-hexachlorobiphenyls"Organohalogen Compounds. 54. 80-83 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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