ポリコーム群遺伝子Ｅｚｈ２の造血腫瘍発症におけるメカニズム解析

• 研究課題/領域番号: 14J40024
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 望月 牧子 千葉大学, 医学研究院, 特別研究員(RPD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Ezh2 / H3K27me3 / H3K36me2/3 / Mmset / HSC / ポリコーム群遺伝子 / 造血器腫瘍 / 骨髄異形成症候群 / 骨髄異型性症候群

研究実績の概要

EZH2の機能欠失による骨髄球性腫瘍発症のメカニズムを明らかにするため、Ezh2コンディショナル欠損マウス骨髄を用いてレシピエントマウスに移植後にEzh2を欠損させることにより、造血特異的Ezh2欠損マウスを作成し、その造血の長期観察を行った。Ezh2欠損後10カ月前後でマウスは骨髄球系腫瘍を発症した。MDS/MPN様病態が多く、次いでMDSが認められた。この結果は、患者検体で同定されるEZH2変異の頻度と合致するものであった。
Ezh2の機能欠損による骨髄球性腫瘍発症の分子メカニズムを理解するため、Ezh2欠損MDSマウスのLSK細胞を用いて遺伝子発現解析を行った。Ezh2欠損に伴うH3K27me3の減少によって多くのPRC2標的遺伝子発現の脱抑制が認められたが、造血幹細胞におけるBivalent遺伝子群はMDS発症後に再抑制されることが認められた。Bivalent関連遺伝子は分化制御遺伝子を多く含むこと、またEzh1を含むPRC2複合体 (Ezh1-PRC2) が修飾に寄与していることが示されていることから、Ezh2欠損を部分的にEzh1が代償しているものと予測し、H3K27me3のChIP-Sequenceを行ったところ、Ezh2欠損により一度減少したH3K27me3が多くのPRC2表的遺伝子、特にBivalent遺伝子群プロモーターで部分的あるいは完全に回復することが確認された。さらにEzh1/Ezh2ダブルノックアウトマウスを作成したところ、長期再構築能が完全に欠失していることが明らかになった。したがって、Ezh2の機能欠損による造血器腫瘍の形成には造血幹・前駆細胞におけるEzh1の発現が必須であり、Ezh2の機能不全状態の一部をEzh1が代償的に補完することが示された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The loss of Ezh2 drives the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Wang C, Tomioka T, Oshima M, Aoyama K, Kanai A, Mochizuki-Kashio M, Harada H, Shimoda K, and Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 25;213(8) ページ: 1459-1477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to re- strict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, Wendt GR, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 44(4) ページ: 282-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, Wendt G, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 282-296
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Ezh1-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M, Aoyama K, Sashida G, Oshima M, Tomioka T, Muto T, Wang C, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 号: 10 ページ: 1172-83
  • DOI: 10.1182/blood-2015-03-634428
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Oshima M, Sashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0132041-e0132041
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132041
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Compromised hematopoiesis and increased DNA damage following non-lethal ionizing radiation of a human hematopoietic system reconstituted in immunodeficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Nakamura S, Oshima M, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Osawa M, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: 91(8) 号: 8 ページ: 687-687
  • DOI: 10.3109/09553002.2015.1047990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 5 ページ: 1-14
• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 5 ページ: 1-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] メチル化転移酵素Nsd2の機能の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 望月（樫尾）牧子、横田貴文、藤木亮次、杉尾ジュリー、鈴木慈、 前田亮、岩間厚志、浦聖恵
  • 学会等名: 染色体ワークショップ
  • 発表場所: かずさアカデミアホール202B会議場（千葉県・木更津市）
  • 年月日: 2017-01-11
• [学会発表] ヒストンH3K36転移酵素Whsc1の造血幹細胞における機能の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 望月（樫尾）牧子、岩間厚志、浦聖恵
  • 学会等名: 転写サイクル班会議2016
  • 発表場所: 松島一の坊（宮城県・松島町）
  • 年月日: 2016-09-05
• [学会発表] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Eh1-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Makiko Mochizuki-Kashio, Kazumasa Aoyama, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Changshan Wang, Atushi Iwama
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort（千葉県・浦安市）
  • 年月日: 2016-07-13
• [学会発表] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Eh1-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Makiko Mochizuki-Kashio, Kazumasa Aoyama, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Changshan Wang, Atushi Iwama
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] Ezh2の機能欠損による造血器腫瘍の形成には造血幹・前駆細胞におけるEzh1の発現が必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 樫尾（望月） 牧子、青山 和正、指田 吾郎、大島 基彦、王 長山、 岩間 厚志
  • 学会等名: 麒麟塾
  • 発表場所: コクヨホール（東京都・品川区）
• [学会発表] Comprehensive analysis of histone H3 methylation on lysine 27 and 36 during Hematopoiesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Makiko Mochizuki-Kashio, Kazumasa Aoyama, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Takahisa Tomioka, Tomoya Muto, Changshan Wang, Kiyoe Ura, Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Symposium on Chromatin Stracture, Dynamics, and Function
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] H3K36メチル化酵素Whsc1はプログラムされたDNA損傷修復を担う (2015)
  • 著者名/発表者名: 樫尾（望月） 牧子
  • 学会等名: 第九回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [学会発表] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous hematological (2015)
  • 著者名/発表者名: Makiko Mochizuki-Kashio, Changshan Wang, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Takahisa Tomioka, Atsushi Iwama
  • 学会等名: THE 13TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
  • 発表場所: Washington, D.C. (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-04-29 – 2015-05-02
• [学会発表] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous hematological malignancies (2015)
  • 著者名/発表者名: Makiko Mochizuki-Kashio, Changshan Wang, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Takahisa Tomioka1, Atsushi Iwama
  • 学会等名: THE 13TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
  • 発表場所: Washington, D.C.（アメリカ）
  • 年月日: 2015-04-29
  • 国際学会