神経活動によるシナプス結合制御の分子機構

• 研究課題/領域番号: 15300130
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 山形 要人 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (20263262)
• 研究分担者: 杉浦 弘子 (財)東京都医学研究機構, 研究員 (40162870) ; 田中 秀和 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70273638)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 16,700千円 (直接経費: 16,700千円); 2005年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円); 2004年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円); 2003年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
• キーワード: 神経活動 / シナプス / 可塑性 / カドヘリン / エンドサイトーシス / Arcadlin / FRET / N-cadherin / TAO2 / p38 MAP kinase / splicing / スライス培養 / 遺伝子導入 / 細胞接着分子 / プロトカドヘリン / リン酸化

研究概要

神経活動がどのようにシナプス再構成を制御するか?我々は神経活動によって発現制御されるプロとカドヘリンArcadlinを見出し、既に報告している。この研究課題では、Arcadlinがシナプス形成に必須なN-cadherinと共に、シナプス再構成を制御することを明らかにした。すなわち、Arcadlinは神経活動によって誘導され、シナプスへ運ばれ、そこでN-cadherinと結合する。結合したArcadlin-N-cadherin複合体はエンドソームに移行し、その結果スパイン形成が抑制される。逆に、Arcadlinノックアウトマウスでは、野生型マウスよりも多くのシナプスを作ることも分かった。さらに、このエンドサイトーシスのメカニズムを明らかにするため、Arcadlinの細胞内領域と相互作用する分子を探索したところ、p38MAPキナーゼの上流に位置するTAO2キナーゼ(TAO2β)が同定された。Arcadlinの細胞外同種結合によって、TAO2βが活性化され、p38MAPKがリン酸化される。そして、活性化されたp38MAPKがTAO2βのC末端領域のセリンをリン酸化することによって、N-cadherin/Arcadlin/TAO2β複合体がco-endocytosisを起こすことを初代培養海馬ニューロンを用いて明らかにした。以上の結果から「このカドヘリン-TAO2-MAPKの細胞内情報伝達機構が、神経活動によるシナプス再構成を制御する」と言う仮説を提唱する。この仮説を証明するためには、将来的にArcadlin欠損マウスを用いた学習・記憶実験が必要になるであろう。さらに、スパインに存在する接着分子がシナプスリモデリングを制御するという直接的な証拠や、p38MAPKが受容体のエンドサイトーシスも制御するという可能性についても、今後検討する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] けいれん発作で誘導されるG蛋白質Rhebと結節性硬化症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 安田新 他
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 217 ページ: 854-856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential expression of the CD14/TLR4 complex and inflammatory signaling molecules following i.c.v. administration of LPS. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xia Y et al.
  • 雑誌名: Brain Res. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] けいれん発作で誘導されるG蛋白質Rhebと結節性硬化症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 安田新 他
  • 雑誌名: 医学のあゆみ (印刷中)
• [雑誌論文] Augmentation of allergic inflammation in the airways of cyclooxygenase-2-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakata J et al.
  • 雑誌名: Respirology 10(2) ページ: 149-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alternatively spliced variants of protocadherin 8 exhibit distinct patterns of expression during mouse development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Makarenkova H et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1681
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] けいれん発作で誘導される脳内遺伝子産物の役割 (2005)
  • 著者名/発表者名: 竹宮孝子 他
  • 雑誌名: 神経研究の進歩 49 ページ: 703-711
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alternatively spliced variants of protocadherin 8 exhibit distinct patterns of expression during mouse development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Makarenkova, H., Sugiura, H., Yamagata, K., Owens, G.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1681 ページ: 150-156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of allergic inflammation in the airways of cyclooxygenase-2-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakata, J., Kondo, M., Tamaoki, J., Takemiya, T., Nohara, M., Yamagata, K., Nagai, A.
  • 雑誌名: Respirology. 10(2) ページ: 149-156
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory Role of Endophilin 3 in Receptor-mediated Endocytosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, H. et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 23343-23348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Amelioration of hippocampal neuronal damage after transient forebrain ischemia in cyclooxygenase-2-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T. et al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 24(1) ページ: 107-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory Role of Endophilin 3 in Receptor-mediated Endocytosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, H., Iwata, K., Matsuoka, M., Hayashi, H., Takemiya, T., Yasuda, S., Ichikawa, M., Yamauchi, T., Mehlen, P., Haga, T., Yamagata, K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 23343-23348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Amelioration of hippocampal neuronal damage after transient forebrain ischemia in cyclooxygenase-2-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., Kitagawa, K., Yamagata, K., Takemiya, T., Tanaka, S., Omura-Matsuoka, E., Sugiura, S., Matsumoto, M., Hori, M.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 24(1) ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory role of endophilin 3 in receptor-mediated endocytosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H.et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279 ページ: 23343-23348
• [雑誌論文] Amelioration of hippocampal neuronal damage after transient forebrain ischemia in cyclooxygenase-2-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T et al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 24 ページ: 107-113
• [雑誌論文] The activity-regulated cytoskeleton-associated (Arc) gene is a new light- inducible early gene in the mouse suprachiasmatic nucleus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, M. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 116 ページ: 1141-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inducible brain COX-2 facilitates the recurrence of hippocampal seizures in mouse rapid kindling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takemiya, T. et al.
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipid Mediat 7 ページ: 205-2161
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rapid induction of Arc is observed in the granule cell dendrites in the accessory olfactory bulb after mating. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka, M. et al.
  • 雑誌名: Brain Research 975 ページ: 189-195
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interaction of Arc with CaM kinase II and stimulation of neurite extension by Arc in neuroblastoma cells expressing CaM kinase II. (2003)
  • 著者名/発表者名: Donai, H. et al.
  • 雑誌名: Neurosci Res 47 ページ: 399-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The activity-regulated cytoskeleton-associated (Arc) gene is a new light-inducible early gene in the mouse sunrachiasmatic nucleus. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, M., Yamagata, K., Sugiura, H., Okamura, H.
  • 雑誌名: Neuroscience 116 ページ: 1141-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inducible brain COX-2 facilitates the recurrence of hippocampal seizures in mouse rapid kindling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takemiya, T., Suzuki, K., Sugiura, H., Yasuda, S., Yamagata, K., Kawakami, Y., Maru, E.
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipid Mediat 71 ページ: 205-216
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid induction of Arc is observed in the granule cell dendrites in the accessory olfactory bulb after mating. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka, M., Yoshida-Matsuoka, J., Yamagata, K., Sugiura, H., Ichikawa, M., Norita, M.
  • 雑誌名: Brain Research 975 ページ: 189-195
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interaction of Arc with CaM kinase II and stimulation of neurito extension by Arc in neuroblastoma cells expressing CaM kinase II. (2003)
  • 著者名/発表者名: Donai, H., Sugiura, H., Ara, D., Yoshimura, Y., Yamagata, K., Yamauchi, T.
  • 雑誌名: Neurosci Res 47 ページ: 399-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential expression of the CD14/TLR4 complex and inflammatory signaling molecules following i.c.v. administration of LPS.
  • 著者名/発表者名: Xia Y, Yamagata K, Krukoff TL.
  • 雑誌名: Brain Res. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of COX-2 Inhibitors on Brain Diseases.
  • 著者名/発表者名: Takemiya, T., Yamagata, K.
  • 雑誌名: Trends in Cox-2 Inhibitor Research, Nova Science Publishers (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Modulatory The Modulatory Role of COX-2 and Prostaglandins in Brain Diseases.
  • 著者名/発表者名: Takemiya, T., Yamagata, K.
  • 雑誌名: Prostaglandins : New Research, Nova Science Publishers (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Prostaglandins : New Research (Chapter3 the Modulatory Role of COX-2 and Prostaglandins in Brain Diseases) (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T et al.
  • 出版者: Nova Science Publisher (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Trends in Cox-2 Inhibitor Research (Effect of COX-2 Inhibitors on Brain Diseases) (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T et al.
  • 出版者: Nova Science Publisher (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Cox-2 Inhibitor Research Chapter10(Effects of Cox-2 Inhibitors on Brain Diseases) (2006)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T et al.
  • 出版者: Nova Science Publishers(未定)
• [文献書誌] Matsuoka M. et al.: "Rapid induction of Arc is observed in the granule cell dendrites in the accessory olfactory bulb after mating."Brain Res.. 975(1-2). 189-195 (2003)
• [文献書誌] Takemiya T et al.: "Inducible brain COX-2 facilitates the recurrence of hippocampal seizures in mouse rapid kindling."Prostaglandins Other Lipid Mediat.. 71(3-4). 205-216 (2003)
• [文献書誌] Donai H. et al.: "Interaction of Arc with CaM kinase II and stimulation of neurite extension by Arc in neuroblastoma cells expressing CaM kinase II."Neurosci Res.. 47(4). 399-408 (2003)
• [文献書誌] Nishimura M. et al.: "The activity-regulated cytoskeleton-associated (Arc) gene is a new light-inducible early gene in the mouse suprachiasmatic nucleus."Neuroscience. 116(4). 1141-1147 (2003)