研究課題
基盤研究(C)
DUSP6/MKP-3を用いた膵癌制圧機構の解明を目的に研究を行い、以下の成果を得た。1.DUSP6導入による遺伝子動態の解析:Microarray解析により発現亢進遺伝子として81遺伝子を抽出し、それらにはトランスポート8遺伝子、受容体7遺伝子、細胞増殖6遺伝子、転写調節4遺伝子、信号伝達4遺伝子、その他機能34遺伝子、機能未知18遺伝子が含まれていた。発現減少遺伝子として78遺伝子を抽出し、それらには細胞周期・分裂17遺伝子、DNA複製関連7遺伝子、信号伝達5遺伝子、その他機能28遺伝子、機能未知21遺伝子が含まれていた。2.細胞死関連分子を中心とした蛋白レベルでの機能分子の同定と解析:DUSP6導入によりBH3ドメイン蛋白の発現、CASPASEの修飾が変化することを見いだした。3.in vivoでの実験的遺伝子治療:ヒト膵がん細胞のヌードマウス皮下移植腫瘍形成モデルでDUSP6組込高力価精製非増殖型アデノウィルスベクターの注入効果を解析し、腫瘍の著明な縮小を一部で認めたが全個体の総合では統計学的有意差は得られなかった。4.DUSP6遺伝子発現の不活化機構の解析:DUSP6の遺伝子発現調節候補領域における解析でintron 1のCpG集中領域にhypermethylationを見いだした。Hypermethylationは原発性膵癌組織においてDUSP6蛋白の発現消失、特に低分化型腺癌で有意な相関を認め、その発生に関与することが示唆された。5.膵前癌病変におけるDUSP6の関与:DUSP6蛋白発現は膵上皮内腫瘍性病変(PanIN)では発現が保持され、癌化のゲートキーパーとして機能している可能性が示されたが、膵乳頭粘液性腫瘍(IPMN)では一部で発現が減弱しており、その発生に関与する可能性が示された。
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