肺高血圧症の新規標的蛋白に関する基礎的・臨床的研究

• 研究課題/領域番号: 15H02535
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00235681)
• 研究分担者: 宮田 敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60360343) ; 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 41,470千円 (直接経費: 31,900千円、間接経費: 9,570千円); 2017年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2016年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2015年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 肺高血圧症 / 医歯薬学 / 内科系臨床医学 / 循環器内科学 / 分子血管学 / 臨床応用研究 / バイオマーカー / 創薬 / 基礎研究の臨床応用 / ハイスループットスクリーニング

研究成果の概要

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は重篤かつ致死的であり、本質的治療薬の開発が待ち望まれている。PAHの血管平滑筋細胞は癌類似の増殖性を有し、肺動脈抵抗血管の狭小化を来す。そこで、患者由来肺動脈平滑筋細胞（PAH細胞）の網羅的遺伝子解析および各種のオミックス解析により新規病因蛋白の探索を進め、合成病因蛋白によるPAH細胞増殖性試験、血管平滑筋特異的遺伝子欠損マウスでの検証を行い、複数の新規病因蛋白を同定した。また、一部の病因蛋白は血漿中に分泌されることが分かり、患者血清中濃度が、予後予測能を有することが判明した。このように、PAH患者由来の臨床検体を用いた基礎研究の臨床応用研究を進めた。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [雑誌論文] Selenoprotein P promotes vascular smooth muscle cell proliferation and pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Md. Elias Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in hemodynamic responses and long-term survival to optimal medical therapy in patients with pulmonary arterial hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Shimizu T, Nochioka K, Sato H, Konno R, Satoh K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 33 号: 8 ページ: 939
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1140-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shrinking basic cardiovascular research in Japan: A tip of the iceberg. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Kikuchi N, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 121 号: 4 ページ: 331-334
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.310845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] European Society of Cardiology (ESC) Annual Congress Report From Barcelona 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Takahashi J, Matsumoto Y, Tatebe S, Aoki T, Kikuchi Y, Hao K, Ohyama K, Nogi M, Suda A, Kasahara S, Sato K, Ichijo S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 12 ページ: 1758-1763
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1103
  • NAID: 130006219237
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: Long-term effects and procedure-related complications (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Miyata S, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 38 号: 42 ページ: 3152
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehx530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Efficacy of a Genetic Analysis of the <i>BMPR2</i> Gene in a Patient with Severe Pulmonary Arterial Hypertension and an Atrial Septal Defect Treated with Bilateral Lung Transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Satoh K, Fukuda K, Adachi O, Saito R, Nakanishi N, Morisaki H, Oyama K, Saiki Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 23 ページ: 3193-3197
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8686-16
  • NAID: 130006235510
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated TAFI Promotes the Development of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Possible Novel Therapeutic Target (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Md. Elias-Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 120 号: 8 ページ: 1246
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.310640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective Roles of Endothelial AMP-Activated Protein Kinase Against Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 119 号: 2 ページ: 197
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.308178
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 号: 6 ページ: 1293
  • DOI: 10.1161/atvbaha.115.306845
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic targets of pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 号: 12
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.308263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RhoA/Rho-kinase in the cardiovascular system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Sunamura S, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 118 号: 2 ページ: 352-366
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.306532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension-A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS8 Promotes the Development of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure-A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Yaoita N, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -High-throughput screening of 5,562 compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Omura J, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Yaoita N, Abdul Hai Siddique M, Elias-Al-Mamun M, Shimizu T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Different roles of myocardial ROCK1 and ROCK2 in response to chronic pressure-overload in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunamura S, Satoh K, Shimizu T, Suzuki K, Ikeda S, Kudo S, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Abdul Hai Siddique M, Satoh K, Kurosawa R, Elias-Al-Mamun M, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Recent progress in vascular biology on pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: 7th Scientific Meeting of the Asian Society of Vascular Biology
  • 発表場所: Taiwan, Republic of China
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 特集/SGLT2心腎連関 解説 Cyclophilin A VoL.82 No.4, p.391～397.（2017年10月号） (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. From Bench to Bedside (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Sugimura K, Shimokawa H.
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: Springer Nature, Singapore
• [備考] 東北大学循環器内科ホームページ
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] PPARαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] サイクロフィリンAによる心血管疾患の検査方法 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016
  • 取得年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 肺高血圧症の検査方法 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016
  • 取得年月日: 2017
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-121034
  • 出願年月日: 2016-06-17
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-120901
  • 出願年月日: 2016-06-17
• [産業財産権] 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-140474
  • 出願年月日: 2016-07-15
• [産業財産権] PPARαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-141942
  • 出願年月日: 2016-07-20
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-160588
  • 出願年月日: 2016-08-18
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明, 徳山英利, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 徳山英利, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-120901
  • 出願年月日: 2016-06-17
• [産業財産権] 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明, 大島吉輝, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 大島吉輝, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-140474
  • 出願年月日: 2016-07-15