RNA監視機構による遺伝子発現制御

• 研究課題/領域番号: 15H04331
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 分子生物学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: NMD / mRNA分解 / mRNA代謝 / 翻訳終結 / 遺伝性疾患 / がん / 遺伝子 / 転写後調節 / タンパク質翻訳 / シグナル伝達 / 統合的ストレス応答 / ナンセンス変異 / 核酸 / 生体分子 / 酵素 / 転写五兆節

研究成果の概要

本研究により、ナンセンス変異を有するmRNAからの異常タンパク質の発現を防ぐmRNA監視機構-NMD(Nonsense-mediated mRNA decay)の異常終止コドン複合体初期形成機構の詳細明らかとした。また、SMG1が関わる新たなストレス応答機構について解析を進め、酸化ストレス依存的にSMG1が活性化すること、SMG1が酸化ストレスの中心分子として機能する転写因子NRF2依存的なHO-1発現に必須な役割を果たすことを明らかにした。さらに、SMG1がNRF2を直接リン酸化すること、そのリン酸化部位の同定に成功し、SMG1によるNRF2活性制御機構の解明を進めている。

研究成果

• [国際共同研究] Spanish National Research Council(スペイン)
• [国際共同研究] Universityu of Berne(スイス)
• [国際共同研究] Spanish National Research Council(スペイン)
• [国際共同研究] University of Berne(スイス)
• [国際共同研究] University of Edinburgh(英国)
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Inhibits Angiotensin II-induced Insulin Resistance with Suppression of Oxidative Stress in Skeletal Muscle Tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Kishio Nozomu、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Imajo Kento、Nakajima Atsushi、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2846-2846
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21270-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin receptor-binding molecule in leukocytes in association with the systemic and leukocyte inflammatory profile (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Matsuda Miyuki、Yamashita Akio、Nakajima Hideaki、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 269 ページ: 236-244
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress preconditioning modifies intracellular mercury content by upregulating membrane transporters (2017)
  • 著者名/発表者名: Usuki Fusako、Fujimura Masatake、Yamashita Akio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12390-12390
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09435-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Maeda Akinobu、Azushima Kengo、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Atobe Yoshitoshi、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Ohki K, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Maeda A, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 3 ページ: 676-676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational control of mRNAs by 3'-Untranslated region binding proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Takeuchi O.
  • 雑誌名: BMB Reports 巻: 50 ページ: 194-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] SMG1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A
  • 雑誌名: Encyclopedia of Signaling Molecules 2nd edition 巻: 印刷中
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Ameliorates Diet-Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Ohki K, Wakui H, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Maeda A, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 91 号: 5 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] HEK293T細胞を用いたリコンビナントタンパク質精製． (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下暁朗
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 34 ページ: 3057-3064
• [雑誌論文] The RNA helicase DHX34 functions as a scaffold for SMG1-mediated UPF1 phosphorylation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Melero R, Hug N, López-Perrote A, Yamashita A, Cáceres JF, Llorca O.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10585-10585
  • DOI: 10.1038/ncomms10585
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human nonsense-mediated mRNA decay factor UPF2 interacts directly with eRF3 and the SURF complex. (2016)
  • 著者名/発表者名: López-Perrote A, Castaño R, Melero R, Zamarro T, Kurosawa H, Ohnishi T, Uchiyama A, Aoyagi K, Buchwald G, Kataoka N, Yamashita A, Llorca O.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 44 号: 4 ページ: 1909-1923
  • DOI: 10.1093/nar/gkv1527
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renal Tubule Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Promotes Natriuresis and Inhibits Salt-Sensitive Blood Pressure Elevation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Tsurumi-Ikeya Y, Matsuda M, Haruhara K, Nishiyama A, Yabana M, Fujikawa T, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 19;4(3) 号: 3 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1161/jaha.114.001594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 11.mRNA 3'UTR結合タンパク質による翻訳制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下暁朗，竹内 理
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 8 ページ: 762-765
• [雑誌論文] miRNAによる標的制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下暁朗
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 20 ページ: 3244-3255
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1による新たな転写後制御機構の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 暁朗, 佐藤 由典, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 青柳 杏子, 永井 陽子, 大野 茂男
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1阻害による抗腫瘍効果の解析：SMG1によるNRF2活性制御の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 由美子, 山下 暁朗, 大貫 哲男, 鈴木 香絵, 青柳 杏子, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 永井 陽子, 上村 博司, 吉田 稔, 大野 茂男
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 新規aPKC結合タンパクp200による上皮細胞極性の調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 和教, 麹谷 典子, 廣瀬 博子, 吉濱 陽平, 高柳 亜由美, 山下 暁朗, 平野 久, 大野 茂男
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1による転写後制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 16.山下暁朗、佐藤由典、黒澤瞳、廣瀬博子、中村良恵、青柳杏子、武石知子、安田篤史、大野茂男
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 高精度転写後制御レポーターシステムの構築と検証 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安田篤史、山下暁朗、青柳杏子、中村良恵、廣瀬博子、黒澤瞳、大野茂男
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Highly sensitive reporter system for post-transcriptional gene expression regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: 14.Yasuda A, Aoyagi K, Nakamura Y, Hirose H, Kurosawa H, Ohno S, Yamashita A.
  • 学会等名: The 21nd Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of mammalian nonsense-mediated mRNA decay. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A.
  • 学会等名: RNA2016 satellite-symposium 'Nascent biology and ribosome function'
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館稲森ホール（京都府京都市）
  • 国際学会
• [学会発表] 動物培養細胞を用いた感度転写後制御モニタリングシステムの構築 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下暁朗、安田篤史、青柳杏子、中村良恵、廣瀬博子、黒澤瞳、大野茂男
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会・第87回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸商工会議所（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 高感度転写後制御レポーター導入システムの構築と検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安田篤史、山下暁朗、青柳杏子、中村良恵、廣瀬博子、黒澤瞳、大野茂男
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会・第87回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01