霊長類モデルを用いたインフルエンザ感染重症化宿主因子の探索

• 研究課題/領域番号: 15H04720
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 伊藤 靖 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (90324566)
• 研究分担者: 椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744) ; 仲山 美沙子 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00510306) ; 小笠原 一誠 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (20169163) ; 七戸 新太郎 帯広畜産大学, 畜産学部, 特任助教 (80737148) ; 石垣 宏仁 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (90432301)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2017年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2015年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: インフルエンザウイルス / 霊長類モデル / サイトカインストーム / ゲノム / 遺伝子多型 / 高病原性鳥インフルエンザ / 次世代シーケンサー / 病理学 / 免疫学 / ウイルス / 感染症

研究成果の概要

カニクイザルを用いて、高病原性鳥インフルエンザウイルスに感染した時に重症になる遺伝的要因を解析した。免疫抑制剤を投与し、免疫反応が起こりにくい状況で、インフルエンザウイルス感染時に重症になったサルと軽症のサルのゲノム遺伝子を次世代シーケンサーを用いて比較した。その結果、免疫タンパクであるケモカインの１種にアミノ酸の置換を伴う多型が検出された。変異タンパク質は、細胞を活性化する作用が低い傾向があり、これが重症の原因となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

インフルエンザウイルスに感染した時に、重症化しやすい遺伝子をもつサルを明らかにした。その結果に基づき、人の遺伝子が解析可能となると、重症になりやすい人があらかじめわかり、治療薬／予防薬開発のための標的分子が明らかになる。また、ワクチン開発と製造には時間がかかるため、パンデミック早期にはワクチン供給量に制限があり、接種の優先順位の決定が必要になる。その際に重症化遺伝子多型解析をハイリスクグループへのワクチンの優先接種に役立てることができる。

研究成果

• [雑誌論文] Inactivated whole virus particle vaccine with potent immunogenicity and limited IL-6 production is ideal for influenza (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekiya T, Mifsud EJ, Ohno M, Nomura N, Sasada M, Fujikura D, Daito T, Shingai M, Ohara Y, Nishimura T, Endo M, Mitsumata R, Ikeda T, Hatanaka H, Kitayama H, Motokawa K, Sobue T, Suzuki S, Itoh Y, Brown LE, Ogasawara K, Kino Y, Kida H
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 37 号: 15 ページ: 2158-2166
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.02.057
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] カニクイザルモデルを用いた免疫抑制状態における鳥インフルエンザウイルスの病原性の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤靖、小笠原一誠
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 68 ページ: 31-37
• [雑誌論文] Potential Risk of Repeated Nasal Vaccination that Induces Allergic Reaction with Mucosal IgE and Airway Eosinophilic Infiltration in Cynomolgus Macaques infected with H5N1 Highly Pathogenic Avian Influenza Virus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Itoh Y, Shichinohe S, Nakabayashi R, Ishigaki H, Sakoda Y, Le QM, Kawaoka Y, Kida H, Ogasawara K
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 35 号: 7 ページ: 1008-1017
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of pathogenicities of H7 avian influenza viruses via intranasal and conjunctival inoculation in cynomolgus macaques (2016)
  • 著者名/発表者名: Shichnohe S, Itoh Y, Nakayama M, Ozaki H, Soda K, Ishigaki H, Okamatsu M, Sakoda Y, Kida H, Ogasawara K
  • 雑誌名: Virology 巻: 493 ページ: 31-38
  • DOI: 10.1016/j.virol.2016.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccination against H9N2 avian influenza virus reduces bronchus-associated lymphoid tissue formation in cynomolgus macaques after intranasal virus challenge infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Ozaki H, Itoh Y, Soda K, Ishigaki H, Okamatsu M, Sakoda Y, Park C-H, Tsuchiya H, Kida H, Ogasawara K
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 66 号: 12 ページ: 678-686
  • DOI: 10.1111/pin.12472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitization with vaccinia virus harboring hemagglutinin recovers the immune potential against highly pathogenic H5N1 influenza virus in non-human primates (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Yasui, Yasushi Itoh, Ai Ikejiri, Masahiro Kitabatake, Nobuo Sakaguchi, Keisuke Munekata, Shintaro Shichinohe, Yukiko Hayashi, Hirohito Ishigaki, Misako Nakayama, Yoshihiro Sakoda, Hiroshi Kida, Kazumasa Ogasawara, *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 37915-37915
  • DOI: 10.1038/srep37915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational research on influenza virus infection using a nonhuman primate model (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh Y
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 66 号: 3 ページ: 132-141
  • DOI: 10.1111/pin.12385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of novel MHC-class I alleles and haplotypes in Filipino cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) by pyrosequencing and Sanger sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiina T, Yamada Y, Aarnink A, Suzuki S, Masuya A, Ito S, Ido D, Yamanaka H, Iwatani C, Tsuchiya H, Ishigaki H, Itoh Y, Ogasawara K, Kulski JK, Blancher A
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 67 号: 10 ページ: 563-578
  • DOI: 10.1007/s00251-015-0867-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Emergence of H7N9 Influenza A Virus Resistant to Neuraminidase Inhibitors in Nonhuman Primates (2015)
  • 著者名/発表者名: Itoh Y, Shichinohe S, Nakayama M, Igarashi M, Ishii A, Ishigaki H, Ishida H, Kitagawa N, Sasamura T, Shiohara M, Doi M, Tsuchiya H, Nakamura S, Okamatsu M, Sakoda Y, Kida H, Ogasawara K
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 59(8) 号: 8 ページ: 4962-4973
  • DOI: 10.1128/aac.00793-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Investigation of effects of the vaccine and antiviral drugs for influenza virus in cynomolgus macaques (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Itoh
  • 学会等名: The 3rd J-GRID International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 霊長類を用いた疾患モデルにおける炎症反応の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤靖、石垣宏仁、仲山美沙子、小笠原一誠
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] サルモデルを用いた季節性インフルエンザに対する不活化全粒子ワクチンの有効性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤靖、鈴木沙織、石垣宏仁、仲山美沙子、新開大史、大東卓史、野村直樹、喜田宏、小笠原一誠
  • 学会等名: 第22回日本ワクチン学会学術集会
• [学会発表] Viral pneumonia caused by H5N1 highly pathogenic avian influenza virus in immunosuppressed macaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Itoh, Misako Nakayama, Hirohito Ishigaki, Kazumasa Ogasawara
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] カニクイザルを用いたインフルエンザワクチンによる免疫記憶に及ぼす免疫抑制剤の影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 靖
  • 学会等名: 第105回日本病理学会
• [学会発表] Pathogenicity of highly pathogenic avian influenza virus in a macaque model under an immunosuppressed condition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Itoh
  • 学会等名: 第４５回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Immunological memory restores antibody responses against H7N9 influenza virus after immunosuppression with cyclophosphamide and cyclosporine A in vaccinated macaques (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Itoh
  • 学会等名: 第４４回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] カニクイザルを用いたＨ７Ｎ９亜型インフルエンザウイルスに対するウイルスライブラリー由来全粒子不活化ワクチンの有効性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤靖
  • 学会等名: 第１９回日本ワクチン学会学術集会
  • 発表場所: 名鉄犬山ホテル
  • 年月日: 2015-11-14
• [備考] 滋賀医科大学病理学講座疾患制御病理学部門
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqpatho2/
• [備考] 本研究室より発表した論文の紹介
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqpatho2/journal_club.html