C型肝炎ウイルスの病原性発現に関与するシグナルペプチドペプチダーゼの機能解析

• 研究課題/領域番号: 15H04736
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松浦 善治 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (50157252)
• 連携研究者: 岡本 徹 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (80628595) ; 福原 崇介 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (70598739)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: SPP / HCV

研究成果の概要

我々はこれまでにC型肝炎ウイルス(HCV)のコア蛋白質の成熟に宿主のシグナルペプチドペプチダーゼ(SPP)が必須であることを報告している。本研究ではSPPと相同性が高いガンマセクレターゼ阻害剤の中からSPPに対して阻害効果のある化合物を検索し、化合物のジベンゾアゼピン構造がSPPの223番目のバリンと相互作用することにより高い阻害活性を示すことを明らかにした。SPP阻害剤は全ての遺伝子型のHCVコア蛋白質の成熟を阻害し、SPP阻害剤の存在下で継代しても耐性ウイルスは出現しなかった。本研究により、SPPは慢性C型肝炎治療薬の新しい創薬標的となり得ることを提案できた。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of recombinant Flaviviridae viruses possessing a small reporter-tag. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Fukuhara T, Uchida T, Ono C, Mori H, Sato A, Fauzyah Y, Okamoto T, Kurosu T, Setoh YX, Imamura M, Tautz N6 Sakoda Y, Khromykh AA, Chayama K, Matsuura Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 92 号: 2 ページ: 259-273
  • DOI: 10.1128/jvi.01582-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Apoptosis during Flavivirus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Suzuki T, Kusakabe S, Tokunaga M, Hirano J, Miyata Y, Matsuura Y
  • 雑誌名: Viruses 巻: 9 号: 9 ページ: 243-243
  • DOI: 10.3390/v9090243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of SPP inhibitors suppressing propagation of HCV and protozoa (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano J, Okamoto T, Sugiyama Y, Suzuki T, Kusakabe S, Tokunaga M, Fukuhara T, Sasai M, Tougan T, Matsunaga Y, Yamashita K, Sakai Y, Yamamoto M, Horii T, Standley DM, Moriishi K, Moriya K, Koike K, Matsuura Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 号: 50
  • DOI: 10.1073/pnas.1712484114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of miR-122-independent propagation of HCV (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono C., Fukuhara T., Motooka D., Nakamura S., Okuzaki D., Yamamoto S., Tamura T., Mori H., Sato A., Uemura K., Fauzyah Y., Kurihara T., Suda T., Nishino A., Hmwe SS., Okamoto T., Tatsumi T., Takehara T., Chayama K., Wakita T., Koike K., Matsuura Y.
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Host-derived apolipoproteins play comparable roles with viral secretory proteins Erns and NS1 in the infectious particle formation of Flaviviridae (2017)
  • 著者名/発表者名: Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Chikako Ono, Mai Shiokawa, Hiroyuki Mori, Kentaro Uemura, Satomi Yamamoto, Takeshi Kurihara, Toru Okamoto, Ryosuke Suzuki, Kentaro Yoshii, Takeshi Kurosu, Manabu Igarashi, Hiroshi Aoki, Yoshihiro Sakoda, Yoshiharu Matsuura
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quasispecies of Hepatitis C Virus Participate in Cell-Specific Infectivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara T, Yamamoto S, Ono C, Nakamura S, Motooka D, Mori H, Kurihara T, Sato A, Tamura T, Motomura T, Okamoto T, Imamura M, Ikegami T, Yoshizumi T, Soejima Y, Maehara Y, Chayama K, Matsuura Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 45228-45228
  • DOI: 10.1038/srep45228
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRC8-dependent degradation of hepatitis C virus immature core protein regulates viral propagation and pathogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aizawa S., Okamoto T., Sugiyama Y., Kouwaki T., Ito A., Suzuki T., Ono C., Fukuhara T., Yamamoto M., Okochi M., Hiraga N., Imamura M., Chayama K., Suzuki R., Shoji I., Moriishi K., Moriya K., Koike K., and Matsuura Y.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/ncomms11379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arid5a regulates naive CD4+ T cell fate through selective stabilization of Stat3 mRNA (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Ripley, B., Nyati, K., Dubey, P., Zaman, M., Hanieh, H., Hoga, M., Yamashita, K., Standley, D., Mashima, T., Katahira, M., Okamoto, T., Matsuura, Y., Takeuchi, O. and Kishimoto, T.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 213 号: 4 ページ: 605-619
  • DOI: 10.1084/jem.20151289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of CDK9 inhibitor FIT-039 on hepatitis B virus propagation (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, K. Okuyama-Dobashi, S. Murakami, W. Chen, T. Okamoto, K. Ueda, T. Hosoya, Y. Matsuura, A. Ryo, Y. Tanaka, M. Hagiwara and K. Moriishi
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 133 ページ: 156164-156164
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1TRC8-dependent degradation of hepatitis C virus immature core protein regulates viral propagation and pathogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aizawa S., Okamoto T., Sugiyama Y., Kouwaki T., Ito A., Suzuki T., Ono C., Fukuhara T., Yamamoto M., Okochi M., Hiraga N., Imamura M., Chayama K., Suzuki R., Shoji I., Moriishi K., Moriya K., Koike K., and Matsuura Y.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of FKBP6 in hepatitis C virus replication. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasai H, Kawakami Y, Yokoe H, Yoshimura K, Matsuda M, Yasumoto J, Maekawa S, Yamashita A, Tanaka T, Ikeda M, Kato N, Okamoto T, Matsuura Y, Sakamoto N, Enomoto N, Takeda S, Fujii H, Tsubuki M, Kusunoki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16699-16699
  • DOI: 10.1038/srep16699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルスの増殖と病原性に関与する宿主因子 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiharu Matsuura, Takasuke Fukuhara, Toru Okamoto
  • 学会等名: 北大部局横断シンポジウム 第2回北大部局横断シンポジウム「免疫・癌・感染」
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルスの増殖と病原性に関与する宿主因子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松浦善治、福原崇介、岡本 徹
  • 学会等名: 北大部局横断シンポジウム 第2回北大部局横断シンポジウム「免疫・癌・感染」
  • 招待講演
• [学会発表] Viral secretory proteins Erns and NS1 play comparable roles with apolipoproteins in the infectious particle formation of Flaviviridae (2017)
  • 著者名/発表者名: Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Mai Shiokawa, Chikako Ono, Satomi Yamamoto, Hiroyuki Mori, Takeshi Kurihara, Asuka Sato, Kentaro Uemura, Toru Okamoto, Hiroshi Aoki, Yoshihiro Sakoda, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The American Society for Virology (ASV) the 36th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of miR-574-5p and miR-504-3p on the propagation of HCV in miR-122-deficient cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The American Society for Virology (ASV) the 36th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of Flaviviridae viruses possessing a reporter gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Tamura, Takasuke Fukuhara, Chikako Ono, Hiroyuki Mori, Takeshi Kurihara, Toru Okamoto, Takeshi Kurosu, Norbert Tautz, Yoshihiro Sakoda, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The American Society for Virology (ASV) the 36th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of miR-122-independent propagation of HCV (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, Kazuaki Chayama, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第16回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of recombinant Flaviviridae viruses possessing a small reporter-tag (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Tamura, Takasuke Fukuhara, Takuro Uchida, Chikako Ono, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, Takeshi Kurosu, Norbert Tautz, Yoshihiro Sakoda, Kazuaki Chayama, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第16回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Viral secretory glycoproteins of Pestivirus and Flavivirus have similar roles with exchangeable apolipoproteins on the formation of infectious HCV particles (2017)
  • 著者名/発表者名: Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Mai Shiokawa, Chikako Ono, Satomi Yamamoto Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Shinya Yamada, Toru Okamoto, Hiroshi Aoki, Yoshihiro Sakoda, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 24th International Symposium on Heepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Engineering of Small Reporter-Tagged Flaviviridae Viruses Applicable to Antiviral Screening and in vivo Dynamics (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Tamura, Takasuke Fukuhara, Akatuski Saito, Takuro Uchida, Chikako Ono, Hiroyuki Mori, Toru Okamoto, Takeshi Kurosu, Norbert Tautz, Yoshihiro Sakoda, Tatuso Shioda, Kazuaki Chayama, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 24th International Symposium on Heepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Viral secretory glycoproteins Erns and NS1 play comparable roles with apolipoproteins in infectious particle formation of Flaviviridae (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara Takasuke, Tamura Tomokazu, Matsuura Yoshiharu
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Involvement of other miRNA on the propagation of HCV in miR-1-deficient cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, Kazuaki Chayama, Kazuhiko Koike, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Engineering of small reporter-tagged Flaviviridae viruses applicable to antiviral screening and in vivo dynamics (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Tamura, Takasuke Fukuhara, Takuro Uchida, Chikako Ono, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, Takeshi Kurosu, Norbert Tautz, Yoshihiro Sakoda, Kazuaki Chayama, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Characterization of selective autophagy induced by HCV RNA replication (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mori, Takasuke Fukuhara, Chikako Ono, Tomokazu Tamura, Asuka Sato, Yuzy Fauzyah, Shinya Yamada, Toru Okamoto, Masami Wada, Takeshi Noda, Tamotsu Yoshimori, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Signal peptide peptidase participates in propagation and pathogenesis of hepatitis C virus (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiharu Matsuura, Toru Okamoto
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Evaluation of γ-secretase inhibitors for HCV therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Junki Hirano, Yukari Sugiyama, Tatsuya Suzuki, Shinji Kusakabe, Takasuke Fukuhara, Toru Okamoto, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis C virus core protein interacts with Bnip3 and soppresses its dimerizatin and binding with LC3 (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeya Tsusumi,Akari Kado,Kazuya Okushin,Kenichiro Enooku,Hidetaka Fiujinaga,Kyoji Moriya,Hiroshi Yotsuyanagi,Yumi Kanegae,Izumu Sauto,Yoshiharu Mtsuura,Kazuhiko Koike
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Single peptide peptidase a target for anti-HCV drug (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Okamoto,Junki Hirano,Tatsuya Suzuki, ,Shinji Kusakabe,Takasuke Fukuhara Kohji Moriishi,Kazuhiko Koike and Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] TRC8-dependent proteasome degradation of immature core protein participates in pathogenesis of HCV (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Okamoto, Yukari Sugiyama, Takahisa Kouwaki, Ayano Ito, Takasuke Fukuhara, Kohji Moriishi, Kazuhiko Koike, and Yoshiharu Matusuura
  • 学会等名: The 22nd International Meeting on HCV and Related Viruses
  • 発表場所: Strasburg, France
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] Signal peptide peptidase regulates propagation and pathogenesis of Hepatitis C Virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Okamoto,Yukari Sugiyama,Ayano Ito, Takasuke Fukuhara, and Yoshiharu Matusuura
  • 学会等名: 第14回あわじしま感染症免疫フォーラム
  • 発表場所: 淡路市、兵庫県
  • 年月日: 2015-09-08
  • 国際学会
• [学会発表] Processing of core protein by signal peptide peptidase participates in propagation and pathogenesis of hepatitis C virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Okamoto, Sayaka Aizawa, Yukari Sugiyama, Takahisa Kouwaki, Takasuke Fukuhara, Kohji Moriishi, Kazuhiko Koike, and Yoshiharu Matusuura
  • 学会等名: The 34th Annual Meeting of the American Society for Virology
  • 発表場所: London, Canada
  • 年月日: 2015-07-11
  • 国際学会
• [備考] 大阪大学微生物病研究所 分子ウイルス分野
  • URL: http://www-yoshi.biken.osaka-u.ac.jp