ヘルパー記憶Ｔ細胞の運命決定にかかわる場の同定とその役割

• 研究課題/領域番号: 15H04742
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• 研究分担者: 宗 孝紀 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 記憶T細胞 / ニッチ / 腸管膜リンパ節 / Th17細胞 / 炎症 / 免疫記憶 / ヘルパーT細胞 / リンパ節 / 自己免疫疾患 / 免疫学 / アレルギー / T細胞 / 腸管免疫

研究成果の概要

腸管膜リンパ節がTh17エフェクター記憶T細胞の産生の場（ニッチ）として重要であると考え、それを証明するために、腸管膜リンパ節の切除を行い、腸管膜リンパ節欠損マウスを作成した。同マウスにTh17細胞依存的実験的小腸炎を惹起したところ、CD4陽性Ｔ細胞の腸管組織への浸潤が有意に抑制されることがわかった。したがって、腸管膜リンパ節が小腸炎症の病態形成に関与するTh17細胞の産生に必須の役割を果たすことがわかった。しかし、この小腸炎症は、抗OX40L阻害性抗体の投与では抑制されなかったことから、小腸炎症を惹起するTh17細胞の産生におけるOX40の関与は否定的あった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Perugia(Italy)
• [国際共同研究] University of Hawaii(U.S.A.)
• [国際共同研究] La Jolla Institute/University of Illinois(米国)
• [国際共同研究] University of Hawaii/Texas Medical Center(米国)
• [雑誌論文] TRAF2 and TRAF5 associated with the signal transducing receptor gp130 limit IL-6-driven transphosphorylation of JAK1 through the inhibition of proximal JAK-JAK interaction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Nagashima H, Okuyama Y, Ishii N, and So T
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: - 号: 7 ページ: 219-299
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy029
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF receptor associated factor 5 controls oncostatin M-mediated lung inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Machiyama T, So T, Okuyama Y, Kobayashi S, Phung HT, Asao A, Harigae H, Ishii N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: - 号: 3 ページ: 544-550
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.186
  • 査読あり
• [雑誌論文] GITR cosignal in ILC2s controls allergic lung inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Fujita T, Takeda T, Motomura Y, Moro K, Hidaka T, Omori K, Sakurai T, Machiyama T, Ndhlovu LC, Riccardi C, So T, Ishii N.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - 号: 5 ページ: 1939-1943.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang KJ, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani K, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, Igarashi K.
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 292 号: 44 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.808535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ES Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistanse by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomarai S, Katagiri H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 号: 8 ページ: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF superfamily receptor OX40 triggers invariant NKT cell pyroptosis and liver injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Lan P, Fan Y, Zhao Y, Lou X, Monsour HP, Zhang X, Choi Y, Dou Y, Ishii N, Ghobrial RM, Xiao X, Li XC
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 号: 6 ページ: 2222-2234
  • DOI: 10.1172/jci91075
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD103+ CD11b- salivary gland dendritic cells have antigen cross-presenting capacity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lu L, Tanaka Y, Ishii N, Sasano T, Sugawara S
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 47 号: 2 ページ: 305-313
  • DOI: 10.1002/eji.201646631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral CD103-CD11b+ classical dendritic cells present sublingual antigen and induce Foxp3+ regulatory T cells in draining lymph nodes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nagashima H, Bando K, Lu L, Ozaki A, Morita Y, Fukumoto S, Ishii N, Sugawara S
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 10 号: 1 ページ: 79-90
  • DOI: 10.1038/mi.2016.46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1/redox factor-1 (Ape1/Ref-1) modulates antigen presenting cell-mediated T helper cell type 1 responses (2016)
  • 著者名/発表者名: Akhter N, Takeda Y, Nara H, Araki A, Ishii N, Asao N, Asao H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 45 ページ: 23672-23680
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.742353
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNFR-Associated Factors 2 and 5 Differentially Regulate the Instructive IL-6 Receptor Signaling Required for Th17 Development (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, H., Okuyama, Y., Hayashi, T., Ishii, N., So, T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 号: 10 ページ: 4082-4089
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501610
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OX40 ligand newly expressed on bronchiolar progenitors mediates influenza infection and further exacerbates pneumonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Kikuchi T, Tode N, Santoso A, Yamada M, Mitsuhashi Y, Komatsu R, Kawabe T, Tanimoto T, Ishii N, Tanaka Y, Nishimura H, Nukiwa T, Watanabe A, Ichinose M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 8 号: 4 ページ: 422-436
  • DOI: 10.15252/emmm.201506154
  • NAID: 120006845618
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mesenteric lymph nodes contribute to proinflammatory Th17-cell generation during inflammation of the samall intestine in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawabe, T., Suzuki, N., Yamaki, S., Sun, S. L., Asao, A., Okuyama, Y., So, T., Iwakura, Y., and Ishii, N.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 46 号: 5 ページ: 1119-1131
  • DOI: 10.1002/eji.201545907
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TNF receptor-associated factor-2 and -5 differentially regulate the instructive IL-6 receptor signaling that requires for Th17 development (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Hayashi T, Ishii N, and So T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local convection-enhanced delivery of an anti-CD40 agonistic monoclonal antibody induces antitumor effects in mouse glioma models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji T, Saito R, Chonan M, Shibahara I, Sato A, Kanamori M, Sonoda Y, Kondo T, Ishii N, and Tominaga T
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TIGIT marks exhausted T cells, correlates with disease progression, and serves as target for immune restoration in HIV and SIV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS, Hammond KB, Clayton KL, Ishii N, Abdel-Mohsen M, Liegler T, Mitchell BI, Hecht FM, Ostrowski M, Shikuma CM, Hansen SG, Maurer M, Korman AJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC.
  • 雑誌名: PLoS Pathol 巻: 12 号: 1 ページ: e1005349-e1005349
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TNF Receptor-Associated Factor (TRAF) Signaling Network in CD4⁺ T-Lymphocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Naoto Ishii
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 236 号: 2 ページ: 139-154
  • DOI: 10.1620/tjem.236.139
  • NAID: 130005075699
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD40/CD40L expression correlates with the survival of patients with glioblastomas and an augmentation in CD40 signaling enhances the efficacy of vaccinations and prolongs survival in intracranial glioma- and glioma-initiating cell-isografted tumor models (2015)
  • 著者名/発表者名: Chonan M, Saito R, Shoji T, Shibahara I, Kanamori M, Sonoda Y, Watanabe M, Kikuchi T, Ishii N, and Tominaga T
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 17 号: 11 ページ: 1453-1462
  • DOI: 10.1093/neuonc/nov090
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 binding to the signal transducing receptor gp130 inhibit JAK1 activation in the IL-6-receptor signaling complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Kimura, Hiroyuki Nagashima, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Early activation of group 2 innate lymphoid cells in the lung is critically controlled by the TNFR superfamily molecule GITR (2017)
  • 著者名/発表者名: Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Yasutaka Motomura, Kazuyo Moro, Lishomwa C. Ndhlovu, Carlo Riccardi, Naoto Ishii
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A new regulator of OX40 co-signaling controls autoimmune neuroinflammation mediated by CD4+ T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okuyama, Hiroyuki Nagashima, Masuko Ushio-Fukao, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TNF receptor-associated factors 5 expressed in non-hematopoietic cells augments acute colonic damage induced by dextran sulfate (2017)
  • 著者名/発表者名: HAI T PHUNG, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Shuhei Kobayashi, Atsuko Asao, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A novel regulatory role for TRAF2 and TRAF5 in the IL-6-driven Th17 development. (2017)
  • 著者名/発表者名: NAGASHIMA Hiroyuki, OKUYAMA Yuko, HAYASHI Takaya, ISHII Naoto, SO Takanori
  • 学会等名: 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • 発表場所: 星陵オーディトリアム、仙台
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 have redundant but unequal inhibitory roles in Th17 differentiation mediated by IL-6 (2016)
  • 著者名/発表者名: NAGASHIMA Hiroyuki, OKUYAMA Yuko, HAYASHI Takaya, ISHII Naoto, SO Takanori
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] CD4+ T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Takaya Hayashi, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Satoshi Yamaki, Hiroyasu Nakano, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: International congress of immunology (ICI) 2016
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] International Congress of Immunology 2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: So, T., H. Nagashima, Y. Okuyama, T. Hayashi, A. Asao, T. Kawabe, S. Yamaki, H. Nakano, M. Croft, N. Ishii.
  • 学会等名: TRAF adaptors limit IL-6 receptor signaling through an unexpected binding to the signaling transducer receptor gp130
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Traf2とTraf5を介したインターロイキン６（IL-6）シグナル制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行、石井直人
  • 学会等名: 第5回 Multidisciplinary meeting on atherosclerosis
  • 発表場所: 仙台トラストシティ カンファレンスルーム、宮城県仙台市
  • 年月日: 2016-01-09
• [学会発表] Role of mesenteric lymphnodes in CD4 T cell homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoto Ishii
  • 学会等名: 1st Symposium of Creation and Future Trends in Food and Agricultural Immunology
  • 発表場所: Multimedia Education and Research Complex, Tohoku University, Miyagi、Sendai
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IQGAP1 regulates OX40 co-signaling in CD4+ T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥山祐子、長島宏行、Masuko Ushio-Fukai、Michael Croft、石井直人、宗孝紀
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 limit the differentiation of Th17 cells mediated by IL-6 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行、奥山祐子、林隆也、石井直人、宗孝紀
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] OX40-mediated susceptibility to imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation is dependent on IL-13 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅尾敦子、藤田剛、宗孝紀、星野友昭、石井直人
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate is required for T cell development and survival (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木信、村田和子、奥山祐子、浅尾敦子、宗孝紀、田中伸幸、石井直人
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Oral classical dendritic cells induce sublingual antigen-specific regulatory T cells in draining lumph nodes (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中志典、長島宏行、石井直人、菅原俊二
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター、北海道札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Investigating the Role of the Immune Checkpoint Receptor TIGIT in T cells during HIV Disease Progression and as Target for Immune Restoration (2015)
  • 著者名/発表者名: Glen M. Chew, Tsuyoshi Fujita, Gabriela Webb, Benjamin J. Burwitz, Kiera L. Clayton, Naoto Ishii, Mohamed Abdel-Mohsen, Teri Liegler, Fredrick M. Hecht, Mario Ostrowski, Mark Maurer, Alan J. Korman, Steven G. Deeks, Jonah B. Sacha and Lishomwa C. Ndhlovu
  • 学会等名: 8th Conference of International AIDS association
  • 発表場所: Vancourver, Canada
  • 年月日: 2015-07-17
  • 国際学会
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科免疫学分野
  • URL: http://www.immunol.med.tohoku.ac.jp/