制御性T細胞による免疫制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15H04747
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学 (2016-2017); 国立研究開発法人理化学研究所 (2015)
• 研究代表者: 堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 免疫寛容 / 自己免疫疾患 / 制御性T細胞 / 遺伝子発現制御 / Foxp3 / BATF / 自己免疫寛容 / 転写因子

研究成果の概要

制御性T細胞(Treg)は病的な免疫応答の抑制に重要である。Tregは遺伝子発現を変化させて炎症環境・組織環境に適応して免疫応答を制御しているが、この”適応性”の分子基盤は不明である。我々は、自己免疫疾患IPEX症候群患者に同定されているFoxp3変異を持ったマウスモデルを作製し、A384T変異が特定の非リンパ組織へのTregの集積を障害して炎症を惹起することを見いだした。そして、転写因子BATF発現の抑制がこの変異マウスにおけるTregの適応性障害の一因であることを明らかにした。本研究により、BATFがTregの適応性を制御する重要な役割を担うことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Deregulated Mucosal Immune Surveillance through Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1+T Cells in Human Colorectal Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Hanae、Saito Yoriko、Ohuchida Kenoki、Kawakami Eiryo、Fujiki Saera、Watanabe Takashi、Ono Rintaro、Kaneko Akiko、Takagi Shinsuke、Najima Yuho、Hijikata Atsushi、Cui Lin、Ueki Takashi、Oda Yoshinao、Hori Shohei、Ohara Osamu、Nakamura Masafumi、Saito Takashi、Ishikawa Fumihiko
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 200 号: 9 ページ: 3291-3303
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal BATF as a Critical Transcription Factor in the Differentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayatsu Norihito、Miyao Takahisa、Tachibana Masashi、Murakami Ryuichi、Kimura Akihiko、Kato Takako、Kawakami Eiryo、Endo Takaho A.、Setoguchi Ruka、Watarai Hiroshi、Nishikawa Takeshi、Yasuda Takuwa、Yoshida Hisahiro、Hori Shohei
  • 雑誌名: Immunity 巻: 47 号: 2 ページ: 268-283.e9
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique properties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Garg G, Nikolouli E, Hardtke-Wolenski M, Toker A, Ohkura N, Beckstette M, Miyao T, Geffers R, Floess S, Gerdes N, Lutgens E, Osterloh A, Hori S, Sakaguchi S, Jaeckel E, Huehn J.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8(22) 号: 22 ページ: 35542-35557
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T follicular helper and T follicular regulatory cells have different TCR specificity (2017)
  • 著者名/発表者名: Maceiras, A. R. Almeida, S. C. P. Mariotti-Ferrandiz, E. Chaara, W. Jebbawi, F. Six, A. Hori, S. Klatzmann, D. Faro, J. Graca, L.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 15067-15067
  • DOI: 10.1038/ncomms15067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal High Fiber Diet during Pregnancy and Lactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, A. Kaga, N. Nakanishi, Y. Ohno, H. Miyamoto, J. Kimura, I. Hori, S. Sasaki, T. Hiramatsu, K. Okumura, K. Miyake, S. Habu, S. Watanabe, S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 199 号: 10 ページ: 3516-3524
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuation of CD4+CD25+regulatory T cells in the tumor microenvironment by metformin, a type 2 diabetes drug (2017)
  • 著者名/発表者名: Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Domae S, Uehara T, Hori S, Furusawa Y, Hase K, Sasaki A, Udono H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 25 ページ: 154-164
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.009
  • NAID: 120006767320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Chikuma S, Hori S, Fagarasan S, and Honjo T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 113 号: 30 ページ: 8490-8495
  • DOI: 10.1073/pnas.1608873113
  • NAID: 120005819493
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-17-producing γδ T cells enhance bone regeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono T, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 10928-10928
  • DOI: 10.1038/ncomms10928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helios enhances regulatory T cell function in cooperation with Foxp3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takatori H, Kawashima H, Matsuki A, Meguro K, Tanaka S, Iwamoto T, Sanayama Y, Nishikawa N, Tamachi T, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Kubo M, Hori S, Nakajima H
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 6 ページ: 1491-502
  • DOI: 10.1002/art.39091
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Requirement of full TCR repertoire for regulatory T cells to maintain intestinal homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishio J, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 号: 41 ページ: 12770-12775
  • DOI: 10.1073/pnas.1516617112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第53回日本移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫寛容とアレルギー (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 日本アレルギー学会 第4回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞とアレルギー (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 日本アレルギー学会 第3回総合アレルギー講習会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-17
  • 招待講演
• [学会発表] Functional dissection of the Foxp3-centered molecular network in regulatory T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞の多様性とその意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第16回LEGEND seminar 2016
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル沖縄（沖縄県那覇市）
  • 年月日: 2016-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Dissecting Foxp3-dependent mechanisms of regulatory T cell function (2016)
  • 著者名/発表者名: Hori, S
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫寛容のメカニズムとその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞の機能発現と制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 日本アレルギー学会 第２回総合アレルギー講習会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] Foxp3 changes its partners and genomic binding regions in regulatory T cells in response to IL-4 stimulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayatsu N and Hori S
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Foxp3-dependent control of Treg cell function and homeostasis in tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Foxp3はサイトカイン刺激に応答してダイナミックに制御性T細胞の遺伝子発現を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 早津徳人、堀昌平
  • 学会等名: 第25回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-16