脳動脈瘤破裂の病態解析と早期診断・薬物治療へのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 15H04950
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 永廣 信治 徳島大学, 病院, 病院長 (60145315)
• 研究分担者: 多田 恵曜 徳島大学, 大学病院, 特任講師 (30547964) ; 兼松 康久 徳島大学, 病院, 特任准教授 (90363142) ; 桑山 一行 徳島大学, 大学病院, 非常勤講師 (50614236) ; 八木 謙次 徳島大学, 大学病院, 講師 (80551837)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 脳・神経 / 脳血管病 / エストロゲン受容体調整薬 / 脳動脈瘤破裂 / エストロゲン / 血行動態変化 / 高血圧 / 脳動脈瘤 / 歯周病 / 脳動脈瘤破裂 血行動態変化

研究成果の概要

脳動脈瘤は破裂するとくも膜下出血をきたし、致死的で生命予後が重篤な疾患である。しかし破裂予防の薬物治療法はない。申請者らは独自にエストロゲン欠乏状態の脳動脈瘤モデルを確立し、動脈瘤形成と炎症、酸化ストレス、高血圧やwater-free Naの蓄積との関係を示した。新たに好発部位である前交通動脈や後交通動脈領域の血管壁で脳動脈瘤の増大及び破裂頻度の高い脳動脈瘤破裂モデルを開発(宮本ら、2016）、降圧剤やエストロゲン受容体調節薬の有効性を実証した（高麗ら、2017）。更に臨床応用研究において降圧剤を用いて９㎜以下の未破裂脳動脈瘤に対する薬物療法の有効性を初めて論文にまとめた（永廣ら、2018）。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment of Unruptured Cerebral Aneurysms with the Mineralocorticoid Receptor Blocker Eplerenone-Pilot Study (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Nagahiro S, Tada Y, Satomi J, Kinouchi T, Kuwayama K, Yagi K, Nakajima K, Matsushita N, Miyamoto T, Yamaguchi T, Shimada K, Korai M, Mure H, Okayama Y, Abe T, Harada M, Kitazato KT, Kanematsu Y
  • 雑誌名: Stroke Cerebrovasc Dis 巻: - 号: 8 ページ: 2134-2140
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.03.008
  • NAID: 120006961144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Clinical Characteristics among Subtypes of Visual Symptoms in Patients with Transient Ischemic Attack: Analysis of the PROspective Multicenter registry to Identify Subsequent cardiovascular Events after TIA (PROMISE-TIA) Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Koji、Uehara Toshiyuki、Kimura Kazumi、Okada Yasushi、Hasegawa Yasuhiro、Tanahashi Norio、Suzuki Akifumi、Nakagawara Jyoji、Arii Kazumasa、Nagahiro Shinji、Ogasawara Kuniaki、Uchiyama Shinichiro、Matsumoto Masayasu、Iihara Koji、Toyoda Kazunori、Minematsu Kazuo
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: - 号: 6 ページ: 1711-1716
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coloring Technique of Magnetic Resonance Angiography for Superficial Temporal Artery to Middle Cerebral Artery Bypass Surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Toshiyuki、Irie Shinsuke、Inagaki Toru、Saito Osamu、Yamashina Motoshige、Hayase Hitoshi、Nakagawa Hiroshi、Nagahiro Shinji、Saito Koji
  • 雑誌名: 10.1016/j.wneu.2017.12.152 巻: - ページ: e113-e118
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.12.152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 症例 中耳内頚動脈走行異常により拍動性耳鳴を生じた1症例 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwayama K, Satomi J, Yamaguchi T, Yamaguchi I, Sogabe S, Yoshioka S, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neurological Surgery 脳神経外科 巻: 45 号: 4 ページ: 321-324
  • DOI: 10.11477/mf.1436203502
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • 年月日: 2017-04-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with the PPARγ Agonist Pioglitazone in the Early Post-ischemia Phase Inhibits Pro-inflammatory Responses and Promotes Neurogenesis Via the Activation of Innate- and Bone Marrow-Derived Stem Cells in Rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinouchi Tomoya、Kitazato Keiko T.、Shimada Kenji、Yagi Kenji、Tada Yoshiteru、Matsushita Nobuhisa、Kurashiki Yoshitaka、Satomi Junichiro、Sata Masataka、Nagahiro Shinji
  • 雑誌名: Transl Stroke Res 巻: - 号: 3 ページ: 306-316
  • DOI: 10.1007/s12975-017-0577-8
  • NAID: 120007042447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bazedoxifene, a selective estrogen receptor modulator, reduces cerebral aneurysm rupture in Ovariectomized rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Hidetsugu、Tada Yoshiteru、Yagi Kenji、Miyamoto Takeshi、Kitazato Keiko T.、Korai Masaaki、Satomi Junichiro、Hashimoto Tomoki、Nagahiro Shinji
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 14 号: 1 ページ: 197-204
  • DOI: 10.1186/s12974-017-0966-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra-arterial high signals on arterial spin labeling perfusion images predict the occluded internal carotid artery segment (2017)
  • 著者名/発表者名: Sogabe S, Satomi J, Tada Y, Kanematsu Y, Kuwayama K, Yagi K, Yoshioka S, Mizobuchi Y, Mure H, Yamaguchi I, Abe T, Yamamoto N, Kitazato KT, Kaji R, Harada M, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neuroradiology. 巻: － 号: 6 ページ: 587-595
  • DOI: 10.1007/s00234-017-1828-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment Outcome of Carotid Artery Stenting Underwent within 14 Days of Stroke Onset – Consideration of Safety and Efficacy of Urgent Carotid Artery Stenting for Neurologically Progressing Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanematsu Y, Satomi J, Kuwayama K, Yamaguchi I, Yoshioka S, Kinouchi T, Tada Y, Yamamoto N, Matsubara S, Satoh K, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 57 号: 6 ページ: 278-283
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2016-0236
  • NAID: 130006882460
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Site-specific elevation of interleukin-1β and matrix metalloproteinase-9 in the Willis circle by hemodynamic changes is associated with rupture in a novel rat cerebral aneurysm model (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Kung DK, Kitazato KT, Yagi K, Shimada K, Tada Y, Korai M, Kurashiki Y, Kinouchi T, Kanematsu Y, Satomi J, Hashimoto T, Nagahiro S
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: － 号: 8 ページ: 2795-2805
  • DOI: 10.1177/0271678x16675369
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The unruptured intracranial aneurysm treatment score (2015)
  • 著者名/発表者名: Etminan N, Brown RD Jr, Beseoglu K, Juvela S, Raymond J, Morita A, Torner JC, Derdeyn CP, Raabe A, Mocco J, Korja M, Abdulazim A, Amin-Hanjani S, Al-Shahi Salman R, Barrow DL, Bederson J, Bonafe A, Dumont AS, Fiorella DJ, Gruber A, Hankey GJ, Hasan DM, Hoh BL, Jabbour P
  • 雑誌名: Neurology 巻: 85 号: 10 ページ: 881-889
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000001891
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DIAS-J Investigators Safety and Tolerability of Desmoteplase Within 3 to 9 Hours After Symptoms Onset in Japanese Patients With Ischemic Stroke (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, Hasegawa Y, Nagahiro S, Okada Y, Truelsen T, Lindsten A, Ogawa A, Yamaguchi T
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46 ページ: 2549-2554
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutically Targeting Tumor Necrosis Factor-α/Sphingosine-1-Phosphate Signaling Corrects Myogenic Reactivity in Subarachnoid Hemorrhage (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Lidington D, Wan H, Fares JC, Meissner A, Sumiyoshi M, Ai J1, Foltz WD, Nedospasov SA, Offermanns S, Nagahiro S, Macdonald RL, Bolz SS
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46 号: 8 ページ: 2260-2270
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.006365
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intraoperative Arachnoid Plasty Has Possibility to Prevent Chronic Subdural Hematoma after Surgery for Unruptured Cerebral Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Irie S, Inagaki T, Ishii Y, Saito O, Lee T, Nakagawa H, Saito K, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 55 号: 6 ページ: 493-497
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2014-0455
  • NAID: 130005076045
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The accumulation of brain water-free sodium is associated with ischemic damage independent of the blood pressure in female rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi M, Kitazato KT, Yagi K, Miyamoto T, Kurashiki Y, Matsushita N, Kinouchi T, Kuwayama K, Satomi J, Nagahiro S
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1616 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ in the Development of Intracranial Aneurysm Rupture (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Furukawa H, Wada K, Korai M, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kitazato KT, Nagahiro S, Lawton MT, Hashimoto T
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46 号: 6 ページ: 1664-1672
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.007722
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PPARγ-Dependent and -Independent Inhibition of the HMGB1/TLR9 Pathway by Eicosapentaenoic Acid Attenuates Ischemic Brain Damage in Ovariectomized Rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi M, Satomi J, Kitazato KT, Yagi K, Shimada K, Kurashiki Y, Korai M, Miyamoto T, Suzue R, Kuwayama K, Nagahiro S
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 24 号: 6 ページ: 1187-1195
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improvement of Plasma Biomarkers after Switching Stroke Patients from Other Angiotensin II Type I Receptor Blockers to Olmesartan (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Yagi K, Uno M, Matsushita N, Kanematsu Y, Kuwayama K, Shimada K, Nishi K, Hirasawa M, Satomi J, Kitazato KT, Kageji T, Matsuura E, Nagahiro S
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 24 号: 7 ページ: 1487-1492
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin-(1-7) protects against the development of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Furukawa H, Wada K, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kanematsu Y, Lawton M, Kitazato K, Nagahiro S, Hashimoto T
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 35 号: 7 ページ: 1163-1168
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2015.30
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevention of Retrograde Blood Flow Into Large or Giant Internal Carotid Artery Aneurysms by Endovascular Coil Embolization with High-Flow Bypass: Surgical Technique and Long-Term Results (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima N, Nagahiro S, Satomi J, Tada Y, Nakajima K, Sogabe S, Hanaoka M, Matsubara S, Uno M, Satoh K
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 83 号: 6 ページ: 1127-1134
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2015.01.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pro-inflammatory Response Elicited by Porphyromonas Gingivalis Lipopolysaccharide Exacerbates the Rupture of Experimental Cerebral Aneurysms (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T,Kitazato K、Tada Y、Shimada K、Yagi K、 Korai、Maekawa H、Yamaguchi T、 Yoshioka S、 Kinouchi T、 Kanematsu Y、 Satomi J、Nagahiro S
  • 学会等名: International Stroke Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Neutrophil Extracellular Trap in the Rupture of Intracranial Aneurysm (2017)
  • 著者名/発表者名: Korai M, Furukawa H、Kamio Y、Mitsui K、Nagahiro S、Hashimoto T
  • 学会等名: International Stroke Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of M2 macrophages in the late phase of cerebral ischema may contribute to phagocytosis of infract area and neurogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Kurashiki, K.T. Kitazato, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, T. Kinouchi, M. Sumiyoshi, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, J. Satomi, Y. Uto, S. Nagahiro
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Italy(Venice)
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide enhances the rupture of intracranial aneurysms in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Miyamoto, K.T. Kitazato, H. Maekawa, T. Yamaguchi, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, Y. Kurashiki, S. Yoshioka, Y. Kanematsu, J. Satomi, S. Nagahiro
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Italy(Venice)
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of M2 macrophages in the late phase of cerebral ischema may contribute to phagocytosis of infract area and neurogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Kurashiki, K.T. Kitazato, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, T. Kinouchi, M. Sumiyoshi, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, J. Satomi, Y. Uto, S. Nagahiro
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide enhances the rupture of intracranial aneurysms in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Miyamoto, K.T. Kitazato, H. Maekawa, T. Yamaguchi, K. Shimada, K. Yagi, Y. Tada, Y. Kurashiki, S. Yoshioka, Y. Kanematsu, J. Satomi, S. Nagahiro
  • 学会等名: 25th European Stroke Conference
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] Early Morphological Changes in Cerebral Arteries of Cerebral Aneurysm Rupture Model Rats (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Maekawa, T. Miyamoto, K.T. Kitazato, K. Yagi, Y. Tada, K. Shimada, J. Satomi, S. Nagahiro
  • 学会等名: International Stroke Conference
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Periodontal Disease and －Bacteria on Intracranial Aneurysms (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Yoshioka, Y. Tada, J. Satomi, K. Yagi, K. Naruishi, K. Kuwayama, K. T. Kitazato, T. Miyamoto, Y. Kanematsu, M. Harada, T. Nagata, S. Nagahiro
  • 学会等名: International Stroke Conference
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] A Pilot Study of the Mineralocorticoid Receptor Blocker Eplerenone in Hypertensive Patients with Unruptured Cerebral Aneurysms (2016)
  • 著者名/発表者名: J. Satomi, Y. Tada, Y. Kanematsu, K. Kuwayama, K. Yagi, T. Kinouchi, K. Nakajima, N. Matsushita, T. Miyamoto, T. Yamaguchi, M. Korai, H. Mure, K. T. Kitazato, S. Nagahiro
  • 学会等名: International Stroke Conference
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] 3D structure of vasa vasorum in thrombosed rat cerebral aneurysms (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Maekawa, T. Miyamoto, K.T. Kitazato, S. Nagahiro
  • 学会等名: ABC－WIN Seminar
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2016-01-17
  • 国際学会