日本最大検体ライブラリーを通じた肺高血圧症のエピジェネティクス病態機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H05665
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 片岡 雅晴 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20445208)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 21,710千円 (直接経費: 16,700千円、間接経費: 5,010千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / 全エクソーム解析 / long non-coding RNA / 肺高血圧症 / ゲノム解析 / エピジェネティクス / 発症原因遺伝子 / 循環器病学 / 長鎖非コーディングRNA / 病態医学

研究成果の概要

本研究では、肺動脈性肺高血圧症(PAH)の日本人患者サンプル収集を通じて、PAHの新規原因遺伝子を検索すること、及び、PAHにおけるlong non-coding RNAの役割を解明することを目的とした。日本人PAH患者DNA検体を用いた全エクソーム解析によって、SOX17やRNF213をPAHの新規原因遺伝子として同定した。さらに、PAH患者RNA検体を用いたlong non-coding RNA(lncRNA)のアレイ解析を含めた集学的解析によって、PAHの病態形成のためにエピジェネティックに重要な役割を有していると考えられるlncRNAを絞り込むことに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

欧米を中心として、患者サンプルを収集したドライビッグデータは既に存在しており、数々のエビデンスも報告されている。しかしながら、海外からのエビデンスをそのまま日本人患者へ応用することはリスクを伴う。多人種による異質性が高い海外の解析結果に比べ、統一プロトコールで収集した均質性の高い日本人患者の臨床検体から得られた本研究での知見は、日本人患者の病態に最適化した個別化医療の実現にとって非常に重要な基盤になると考える。海外の報告例は、必ずしも本邦の患者病態を反映していることは限らないことから、日本人患者に最適化された医療を提供することが極めて重要であり、我々の研究の意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Poor outcomes in carriers of the RNF213 variant (p.Arg4810Lys) with pulmonary arterial hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraide Takahiro、Kataoka Masaharu、Suzuki Hisato、Aimi Yuki、Chiba Tomohiro、Isobe Sarasa、Katsumata Yoshinori、Goto Shinichi、Kanekura Kohsuke et al.,
  • 雑誌名: The Journal of Heart and Lung Transplantation 巻: 39 号: 2 ページ: 103-112
  • DOI: 10.1016/j.healun.2019.08.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics in pulmonary arterial hypertension in a large homogeneous Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Gamou S.、Kataoka M.、Aimi Y.、Chiba T.、Momose Y.、Isobe S.、Hirayama T.、Yoshino H.、Fukuda K.、Satoh T.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: - 号: 1 ページ: 70-80
  • DOI: 10.1111/cge.13154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOX17 Mutations in Japanese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraide Takahiro、Kataoka Masaharu、Suzuki Hisato、Aimi Yuki、Chiba Tomohiro、Kanekura Kohsuke、Satoh Toru、Fukuda Keiichi、Gamou Shinobu、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 198 号: 9 ページ: 1231-1233
  • DOI: 10.1164/rccm.201804-0766le
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Comparison With Supercentenarians Identifies RNF213 as a Risk Gene for Pulmonary Arterial Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hisato、Kataoka Masaharu、Hiraide Takahiro、Aimi Yuki、Yamada Yoshitake、Katsumata Yoshinori、Chiba Tomohiro、Kanekura Kohsuke、Isobe Sarasa、Sato Yasunori、Satoh Toru、Gamou Shinobu、Fukuda Keiichi、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 11 号: 12
  • DOI: 10.1161/circgen.118.002317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in a Pair of Japanese Brothers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka M, Momose Y, Aimi Y, Fukuda K, Gamou S, Satoh T.
  • 雑誌名: Chest 巻: 150 号: 3 ページ: 748-749
  • DOI: 10.1016/j.chest.2016.06.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved Survival of Patients with Pulmonary Arterial Hypertension with BMPR2 Mutations in the Last Decade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Isobe S, Kataoka M, Aimi Y, Gamou S, Satoh T, Fukuda K.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 193 号: 11 ページ: 1310-1314
  • DOI: 10.1164/rccm.201601-0158le
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 発症分子病態から迫る肺動脈性肺高血圧症治療の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 片岡雅晴
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学別冊: もっとよくわかる！循環器学と精密医療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片岡雅晴
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122085