統合的ストレス応答の制御によるNAFLDでの肝切除後肝再生障害の新規治療法の解明

• 研究課題/領域番号: 15H05678
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 稲葉 有香 金沢大学, 新学術創成研究機構, 助教 (20571970)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,530千円 (直接経費: 18,100千円、間接経費: 5,430千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2017年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝切除 / 肝再生 / 統合的ストレス応答 / 細胞死 / NAFLD

研究成果の概要

肝臓の持つ強靭な再生能は、脂肪肝では障害され、肝切除術後の肝不全など合併症を引き起こす。脂肪肝での再生障害の危険性が広く知られる一方で、その病因・治療法は、十分に解明されていなかった。代表者は、脂肪肝での再生障害に、多様な細胞内ストレスに共通して誘導される「統合的ストレス応答」が、主要な役割を果たす事を見出している。本研究では、脂肪肝再生障害メカニズムとして、ストレス誘導性転写因子ATF3が重要な役割を担うことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

代表者は、脂肪肝における重篤な再生障害を引き起す誘因として、壊死を伴う細胞死が重要であること、その細胞死の誘導にストレス誘導性転写因子ATF3が重要な役割を担うことを明らかにした。本研究成果は、脂肪肝再生障害における細胞死誘導の新規メカニズムの解明という学術的意義を有する。また、再生障害の重症化の病態理解と新規治療標的に関する新たな知見という社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Nicotinic alpha‐7 acetylcholine receptor deficiency exacerbates hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of non‐alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kumi、Inaba Yuka、Watanabe Hitoshi、Matsukawa Toshiya、Matsumoto Michihiro、Inoue Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 3 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1111/jdi.12964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHD3 regulates glucose metabolism by suppressing stress-induced signalling and optimising gluconeogenesis and insulin signalling in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Sakai M, Matsukawa T, Yagi T, Naganuma T, Mitsushima M, Iida S, Inaba Y, Inoue H, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Asahara S, Kido Y, Minami S, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 14290-14290
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32575-z
  • NAID: 120006529679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary soybean protein ameliorates high-fat diet-induced obesity by modifying the gut microbiota-dependent biotransformation of bile acids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Igarashi M, Li X, Nakatani A, Miyamoto J, Inaba Y, Sutou A, Saito T, Sato T, Tachibana N, Inoue H, Kimura I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 8 ページ: e0202083-e0202083
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hitoshi、Inaba Yuka、Kimura Kumi、Matsumoto Michihiro、Kaneko Shuichi、Kasuga Masato、Inoue Hiroshi
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02537-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDGFRβ Regulates Adipose Tissue Expansion and Glucose Metabolism via Vascular Remodeling in Diet-Induced Obesity (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Onogi, T. Wada, C. Kamiya, K. Inata, T. Matsuzawa, Y. Inaba, K. Kimura, H. Inoue, S. Yamamoto, Y. Ishii, D. Koya, H. Tsuneki, M. Sasahara, T. Sasaoka
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 4 号: 4 ページ: 1008-1021
  • DOI: 10.2337/db16-0881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dietary Mung Bean Protein Reduces Hepatic Steatosis, Fibrosis, and Inflammation in Male Mice with Diet-Induced, Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, Asahara SI, Kido Y, Matsumoto M, Motoyama T, Tachibana N, Kaneko S, Kohno M, Inoue H*.
  • 雑誌名: J Nutr. 巻: 147 号: 1 ページ: 52-60
  • DOI: 10.3945/jn.116.231662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid ameliorates hyperglycemia in high-fat diet-sensitive diabetes mice in conjunction with restoration of hypoadiponectinemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M, Lee EY, Zhang X, Inaba Y, Inoue H, Ogawa M, Shirasawa T, Yokosuka O, Miki T
  • 雑誌名: Nutr Diabetes 巻: 27 号: 6 ページ: e213-e213
  • DOI: 10.1038/nutd.2016.21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 14 号: 10 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic activation of FXR in transgenic mice caused perinatal toxicity and cholesterol toxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Cheng Q#, Inaba Y#, Xu M, Lu P, He J, Guo GL, Kuruba R, De La Vega R, Evans RW, Li S, Xie W
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 29 号: 4 ページ: 571-582
  • DOI: 10.1210/me.2014-1337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] The role of cell death induced by integrated stress response in fatty liver regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuka, Inoue Hiroshi
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪肝再生障害における肝細胞死様式の役割とその選択メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第30回分子糖尿病学シンポジウム
• [学会発表] 脂肪肝再生過程におけるATF3の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 自然科学研究機構生理学研究所研究会
• [学会発表] 脂肪肝再生過程で生じる肝細胞死様式誘導メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 肪肝における肝再生障害誘導メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 金沢大学 第2回新学術創成研究機構シンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学 金沢
  • 年月日: 2017-01-26
• [学会発表] Role of nicotinic acetylcholine receptor and gut microbiota in central-insulin mediated regulation of hepatic glucose production (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuka Inaba, Kumi Kimura, Mamoru Tanida, Hitoshi Watanabe, Yoshiaki Kido, Michihiro Matsumoto, Masato Kasuga, Hiroshi Inoue
  • 学会等名: 13th International Symposium on Insulin Receptor and Insulin Action
  • 国際学会
• [学会発表] 肝再生過程における統合的ストレス応答による細胞死誘導メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第35回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] NAD+による肝糖取り込み調節機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉一史、稲葉有香、木村久美、松本道宏、金子周一、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第35回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 脂肪肝再生障害における統合的ストレス応答による細胞死誘導のメカニズムの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、渡辺一史、木村久美、井上啓
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防における緑豆タンパクの有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上啓、渡邉一史、稲葉有香、木村久美、橘伸彦、本山貴康、河野光登
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪肝における肝再生障害誘導メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 平成28年度HWRNシンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学 金沢
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] 脂肪肝と統合的ストレス応答による細胞死 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 第27回日本レチノイド研究会
  • 発表場所: 昭和薬科大学 東京
  • 年月日: 2016-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝再生過程での細胞傷害関連転写因子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 脂肪肝における肝再生障害のメカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 平成28年度 自然科学研究機構生理学研究所研究会 臓器相関による生体制御システムとその変容の仕組み
  • 発表場所: 生理学研究所 岡崎
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] 脂肪肝再生過程での細胞傷害関連転写因子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香，北嶋繁孝，春日雅人，井上啓
  • 学会等名: 第21回アディポサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター 大阪
  • 年月日: 2016-08-20
• [学会発表] 脂肪肝再生過程での肝細胞障害関連転写因子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香，渡辺一史，木村久美，井上啓
  • 学会等名: 第34回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 久山温泉ホテル夢家 福岡
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 脂肪肝再生障害に対する統合的ストレス応答に伴う肝細胞死の分子メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香
  • 学会等名: 成人病の病因・病態の解明に関する研究助成（TMFC）第22回研究発表会
  • 発表場所: セントレジスホテル大阪 大阪
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] 脂肪肝での肝再生障害における肝細胞死誘導メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香，春日雅人，井上啓
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 京都
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 脂肪肝再生における統合的ストレス応答による肝細胞死誘導メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] 脂肪肝再生過程における肝細胞死制御に対する統合的ストレス応答の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第20回アディポサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] 統合的ストレス応答による脂肪肝再生障害の分子メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、芳香早苗、尾崎倫孝、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第33回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 九州
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] 統合的ストレス応答による脂肪肝再生障害の分子メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、芳香早苗、尾崎倫孝、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第22回肝細胞研究会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2015-06-04