AIDのRNA編集機構による抗体の多様化とゲノム不安定化の制御機構

• 研究課題/領域番号: 15H05784
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 本庶 佑 京都大学, 高等研究院, 特別教授 (80090504)
• 研究協力者: ナシム ベガム ; 小林 牧 ; 岩田 想
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 199,550千円 (直接経費: 153,500千円、間接経費: 46,050千円); 2018年度: 48,620千円 (直接経費: 37,400千円、間接経費: 11,220千円); 2017年度: 49,010千円 (直接経費: 37,700千円、間接経費: 11,310千円); 2016年度: 51,350千円 (直接経費: 39,500千円、間接経費: 11,850千円); 2015年度: 50,570千円 (直接経費: 38,900千円、間接経費: 11,670千円)
• キーワード: DNA切断 / 組換え / 獲得免疫 / 免疫記憶 / 獲免免疫

研究成果の概要

B細胞内総RNA-seqを行い、AIDによるC to U編集候補を得た。AIDの共役因子hnRNP Kのモチーフ解析から抗体遺伝子多様化に必須のモチーフを同定した。トポイソメラーゼ１(Top1) mRNAの3’UTRがAIDによるTop1翻訳抑制を媒介することを示した。Top1結合タンパク質としてSMARCA4を新たに発見、SMARCA4がTop1の抗体遺伝子へのリクルートに、FACTはTop1とH3K4me3に介在する機能を示した。SAMHD1は細胞内dNTPプールの制御を通じ、スプライシング因子Phf5aはクロマチン構造への影響により、DNA修復過程を効率化することを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

AIDは、ワクチンの有効性を保証する獲得免疫における抗体多様化とその記憶形成の中心酵素である。AIDはTop1を介して抗体遺伝子の体細胞突然異とクラススイッチを行う一方、ミスターゲットによるゲノム不安定性を誘発する。本研究の成果は、AIDによる感染防御のみならず、高親和性IgAの腸内細菌制御を通して代謝制御に関わる仕組み、Top1制御異常による遺伝子変異が様々な遺伝性神経疾患の原因になる仕組みの解明に寄与するものであり、今まで不明であった免疫異常による代謝制御や複製非依存性転写依存性ゲノム不安定化の背景を明らかにする。

評価記号

検証結果 (区分)

A-

研究成果

• [雑誌論文] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) is dispensable for activation-induced cytidine deaminase (AID)-dependent somatic hypermutation in the immunoglobulin gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Helena Islam, Maki Kobayashi and Tasuku Honjo.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: -- 号: 8 ページ: 543-554
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depletion of recombination-specific cofactors by the C-terminal mutant of the activation-induced cytidine deaminase causes the dominant negative effect on class switch recombination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Al Ismail, A., Husain, A., Kobayashi, M., Honjo, T., Begum, N. A.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 11 ページ: 525-537
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional requirements of AID's higher-order structure and interaction with RNA-binding proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mondal, S., Begum, N. A., Hu, W. and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc. Nat1. Acad. Sci. USA 巻: early edition 号: 11 ページ: 1545-1554
  • DOI: 10.1073/pnas.1601678113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin remodeler SMARCA4 recruits topoisomerase 1 and suppresses transcription associated genomic instability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Husain, A. Begum, N. A., Kobayashi, M. and Honjo, T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: なし ページ: 1-15
  • NAID: 120005745627
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of DNA cleavage- and recombination-specific hnRNP co-factors for Activation-induced cytidine deaminase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hu W, Begum NA, Mondal S, Stanlie A and Honjo T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: in press 号: 18 ページ: 5791-5796
  • DOI: 10.1073/pnas.1506167112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Function of Sμ-germline transcripts in activation-induced cytidine deaminase (AID)-induced DNA breaks. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maki Kobayashi, Misao Takemoto, Nasim A. Begum and Tasuku Honjo.
  • 学会等名: The Keystone Symposia meeting on B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity, 2018. Dresden, Germany.
  • 国際学会
• [学会発表] RNA-binding motifs of AID cofactor hnRNP K are necessary for inducing DNA breaks in IgH locus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ziwei Yin, Maki Kobayashi, Wenjun Hu, Nasim A. Begum, Tasuku Honjo.
  • 学会等名: The Keystone Symposia meeting on B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity, 2018. Dresden, Germany.
  • 国際学会
• [学会発表] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) is dispensable for activation-induced cytidine deaminase (AID)-dependent somatic hypermutation in the immunoglobulin gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Helena Islam, Maki Kobayashi and Tasuku Honjo.
  • 学会等名: 2nd International Symposium of Radiation Therapeutics and Biology, Kyoto, Japan.
  • 国際学会
• [学会発表] Histone Acetyl Reader BRD2 promotes AID–induced Genomic Instability. (2018)
  • 著者名/発表者名: Santosh Kumar Gothwal, Nasim Begum and Tasuku Honjo.
  • 学会等名: 2nd International Symposium of Radiation Therapeutics and Biology, Kyoto, Japan.
  • 国際学会
• [学会発表] IgH遺伝子多様化におけるノンコーディング germline transcriptの機能。 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 牧、本庶 佑。
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会、横浜
• [学会発表] hnRNP KのRNA結合モチーフはAIDによる免疫グロブリン遺伝子多様化に必須である。 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ziwei Yin, Maki Kobayashi, Wenjun Hu, Nasim A. Begum, Tasuku Honjo.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会、横浜
• [学会発表] Topoisomerase 1 enrolls in diversification of Ig gene under the regulation of activation-induced cytidine deaminase (AID). (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M and Honjo, T.
  • 学会等名: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017.
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2017-01-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromatin remodeler SMARCA4 recruits topoisomerase 1 and suppresses transcription associated genomic instability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Husain A., Honjo, T.
  • 学会等名: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017.
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2017-01-26
  • 国際学会
• [学会発表] Apurinic/Apyrimidinic endonuclease 1 (APE1)'s enrollment in activation induced cytidine deaminase (AID)-dependent IgH gene diversification (2017)
  • 著者名/発表者名: Helena Islam、Maki Kobayashi、Tasuku Honjo
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 Conbio2017
  • 国際学会
• [学会発表] クラススイッチ組換えにおけるメチルトランスフェラーゼFBLの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森脇 隆仁、Afzal Husain、小林 牧、本庶 佑
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 Conbio2017
  • 国際学会
• [学会発表] Serendipities of acquired immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Honjo
  • 学会等名: Kyoto Prize Symposium in San Diego
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Serendipities of acquired immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Honjo
  • 学会等名: Kyoto Prize Symposium in Oxford
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 獲得免疫が寿命を決める (2017)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: 第41回日本頭頸部癌学会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] Serendipities of acquired immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Honjo
  • 学会等名: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer (WCLC 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Amazing Power of the Immune System (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Honjo
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Activation-induced cytidine deaminase (AID) diversifies immunoglobulin gene by regulating topoisomerase 1 (Top1). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M and Honjo, T.
  • 学会等名: 分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 国際学会
• [学会発表] 獲得免疫の驚くべき幸運 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: 京都賞記念鹿児島講演会
  • 発表場所: 鹿児島市民文化ホール
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 獲得免疫の驚くべき幸運 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: 京都賞記念講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immunoglobulin gene diversification by activation-Induced cytidine deaminase 8AID) through Topoisimerase1(Top1). (2015)
  • 著者名/発表者名: Maki Kobayashi, Hiroyuki Wakaguri, Masakazu Shimizu, Koh-ichiro Higasa, Fumihiko Matsuda and Tasuku Honjo
  • 学会等名: The 2nd IFOM-Kyoto Univerity Joint Symposium
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] トポイソメラーゼ１を介したAIDによる免疫グロブリン遺伝子の多様化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林 牧、本庶 佑
  • 学会等名: 第17回 RNA meeting
  • 発表場所: 札幌パークホテル
  • 年月日: 2015-07-15
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 免疫ゲノムj医学
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 寄附講座 免疫ゲノム医学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-70/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 免疫ゲノム医学
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 免疫ゲノム医学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-70/
• [備考] 京都賞2016年度「基礎科学部門」 ホームページ等
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 連携大学院講座 免疫ゲノム医学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-70/
• [備考] AIDによる DNA切断と遺伝子組換えに必須の共役因子を発見
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2015/150421_1.html