CGH解析に基づいた消化器癌におけるEGFR阻害剤の新たなバイオマーカー探索

• 研究課題/領域番号: 15H06754
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター (2016); 近畿大学 (2015)
• 研究代表者: 冨樫 庸介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (80758326)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: EGFR阻害剤 / 大腸癌 / 膵癌 / FGFRシグナル / PI3Kシグナル / FGF9 / AKT2 / MAP3K10

研究成果の概要

CGH解析から明らかになったFGF9・MAP3K10・AKT2遺伝子について、FGF9とAKT2については強制発現株でEGFR阻害剤への耐性化への関与が示唆され、それぞれFGFR阻害剤とPI3K阻害剤で耐性化の解除も確認した。一方でMAP3K10について耐性化は認められなかった。
臨床検体では145例の大腸癌手術検体でFGF9遺伝子の増幅を調べたところ、8例で増幅を認め、KRAS野生型に多い傾向にあった（7/96）。さらに抗EGFR抗体使用コホートでも著効例には増幅は認めなかったが耐性例には1/7例で増幅を認めた。また進行膵癌ではAkt2高発現症例でEGFR阻害剤への耐性傾向を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of irreversible EGFR-TKIs for the uncommon secondary resistant EGFR mutations L747S, D761Y, and T854A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Bannno E, Kobayashi Y, Nakamura Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 17 号: 1 ページ: 281-281
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3263-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MEK inhibitors against MET-amplified non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Tomida S, Mizuuchi H, Nakamura Y, Banno E, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 号: 6 ページ: 2236-2244
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3736
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sensitivities to various EGFR-TKIs of uncommon EGFR mutations L861Q and S768I: what is the optimal EGFR-TKI? (2016)
  • 著者名/発表者名: Banno E, Togashi Y, Nakamura Y, Chiba M, Kobayashi Y, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 8 ページ: 1134-1140
  • DOI: 10.1111/cas.12980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Afatinib against Esophageal or Head-and-Neck Squamous Cell Carcinoma: Significance of Activating Oncogenic HER4 Mutations in HNSCC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Togashi Y, Nakahara H, Tomida S, Banno E, Terashima M, Hayashi H, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Okegawa T, Nutahara K, Hamada S, Nishio K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 15 号: 8 ページ: 1988-1997
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-15-0737
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of FGF9 gene in resistance to anti-EGFR therapies targeting colorectal cancer: a subset of colorectal cancer patients with FGF9 upregulation may be resistant to anti-EGFR therapies (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Togashi Y, Naruki S, Banno E, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Yoneshige A, Hayashi H, Fujita Y, Tomida S, Nakajima TE, Fujino T, Boku N, Ito A, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: Epub 号: 1 ページ: 106-117
  • DOI: 10.1002/mc.22476
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional analyses of mutations in receptor tyrosine kinase genes in non-small cell lung cancer: double-edged sword of DDR2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima M, Togashi Y, Sato K, Mizuuchi H, Sakai K, Suda K, Nakamura Y, Banno E, Hayashi H, De Velasco MA, Fujita Y, Tomida S, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 22 号: 14 ページ: 3663-3671
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-2093
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 稀な EGFR 遺伝子の耐性二次変異（L747S，D761 Y，T854A）における各種 EGFRTKI の感受性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 千葉真人、冨樫庸介、西尾和人、光冨徹哉
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] DDR2 E655K mutations proteins are targeted for degradation by the ubiquitin-proteasome pathway and lose their functions (2016)
  • 著者名/発表者名: Masato Terashima, Yosuke Togashi, Kazuko Sakai, Yu Nakamura, Eri Banno, Marco A.DeVelasco, Yoshihiko Fujita, and Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Afatinib against HNSCC or ESCC: significance of activating oncogenic HER4 mutations in HNSCC (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Nakamura, Yosuke Togashi, Masato Terashima, Marco A DeVelasco, Kazuko Sakai, Yoshihiko Fujita, Takatsugu Okegawa, Suguru Hamada, Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Anticancer activities of various EGFR-TKIs against uncommon EGFR-mutated non-small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Masato Chiba, Eri Bannno, Yoshihisa Kobayashi, Hidetoshi Hayashi, Tetsuya Mitsudomi, and Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] Clinicopathological and genetic differences between low-grade and high-grade colorectal mucinous adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Yasumasa Yoshioka, Takaaki Chikugo, Akihiro Kogita, Masataka Taguri, Masato Terashima, Kazuko Sakai, Tadao Tokoro, Kiyotaka Okuno, Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] Receptor tyrosine kinase mutations in non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Hayashi, Yosuke Togashi, Masato Terashima, Kazuko Sakai, Hiroshi Mizuuchi, Yoshihisa Kobayashi, Kenichi Suda, Kazuhiko Nakagawa, Tetsuya Mitsudomi, Kazuto Nishio
  • 学会等名: European Cancer Congress 2015
  • 発表場所: オーストリア・ウィーン
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] FGF9 gene amplification can induce resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuro Mizukami, Yosuke Togashi, Eri Banno, Masato Terashima, Marco A de velasco, Kazuko Sakai, Hidetoshi Hayashi, Yoshihiko Fujita, Shuta Tomida, Takako Eguchi Nakajima, Narikazu Boku, Akihiko Ito, Kazuhiko Nakagawa, Kazuto Nishio
  • 学会等名: European Cancer Congress 2015
  • 発表場所: オーストリア・ウィーン
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会