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第3世代の閉塞性肺疾患モデルを用いた新規創薬ターゲットの探索及びその評価

研究課題

研究課題/領域番号 15J09420
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 応用薬理学
研究機関熊本大学

研究代表者

亀井 竣輔  熊本大学, 生命科学研究部, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2015-04-24 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2017年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2016年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2015年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード閉塞性肺疾患 / 亜鉛 / スプライシング / lncRNA / 粘液 / 炎症 / 閉塞性肺疾患モデル / 亜鉛輸送 / 炎症・過剰粘液産生 / 第3世代βENaC-Tgマウス / 亜鉛トランスポーターZIP2 / スプライシング異常 / トランスクリプトームアレイ / ZIP2欠損気道上皮細胞 / ZIP2過剰発現気道上皮細胞
研究実績の概要

採用者は,本分野が確立した閉塞性肺疾患モデルマウスから見出した,亜鉛トランスポーターZIP2のスプライシング異常と亜鉛輸送異常に関しての解析を行うと同時に,トランスクリプトーム解析から見出した非コード長鎖RNA(lncRNA)に関する検討を行った.
① 閉塞性肺疾患の気道上皮ではZIP2に加えて,ZIP4 / ZIP8 / ZIP10 / ZIP14などの亜鉛トランスポーターが,ZIP2と協調することで細胞内亜鉛量減少にはたらき,これが閉塞性肺疾患の主徴である粘液過剰産生に影響することを明らかにした.また,ZIP2スプライシングバリアント,ΔC-ZIP2タンパク質がZIP2の機能非依存的にβENaCの転写や活性を亢進することを明らかにした.βENaCの機能亢進は亜鉛量減少同様,粘液過剰産生を引き起こす因子であることから,ZIP2スプライシング異常を中心に閉塞性肺疾患の粘液産生制御メカニズムの一端を解明することができた.
② 上記の発見を踏まえ,閉塞性肺疾患モデルマウスに対して,細胞内亜鉛量減少を標的に,臨床においても亜鉛補給に用いられるポラプレジンク投与による亜鉛補給実験を行った.その結果,ポラプレジンクの投与が上記モデルの肺気腫病態を一部改善することを明らかにした.
③ 病態モデルの気道上皮細胞から同定した,linc-SUMF1-2というlncRNAが数多くの遺伝子発現を調節することが明らかになった.また,linc-SUMF1-2によって制御を受ける因子には,炎症や細胞増殖等に関わる因子が含まれ,閉塞性肺疾患における気道上皮の炎症や異形成にlinc-SUMF1-2が重要な役割を持つことが示された.

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2018 2017 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 備考 (5件)

  • [国際共同研究] ジョージア州立大学/カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Zinc Deficiency via a Splice Switch in Zinc Importer ZIP2/SLC39A2 Causes Cystic Fibrosis-Associated MUC5AC Hypersecretion in Airway Epithelial Cells2018

    • 著者名/発表者名
      Kamei S, Fujikawa H, Nohara H, Ueno-Shuto K, Maruta K, Nakashima R, Kawakami T, Matsumoto C, Sakaguchi Y, Ono T, Suico MA, Boucher RC, Gruenert DC, Takeo T, Nakagata N, Li JD, Kai H, Shuto T.
    • 雑誌名

      EBioMedicine.

      巻: 27 ページ: 304-316

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2017.12.025

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 閉塞性肺疾患モデル細胞・マウスにおける細胞内亜鉛の役割とその調節異常2017

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔,首藤 剛
    • 雑誌名

      亜鉛栄養治療

      巻: 8 ページ: 19-24

    • NAID

      40021576720

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pharmacological and genetic reappraisals of protease and oxidative stress pathways in a mouse model of obstructive lung diseases.2016

    • 著者名/発表者名
      Shuto T, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Tasaki Y, Sugahara T, Ono T, Matsumoto C, Sakaguchi Y, Maruta K, Nakashima R, Kawakami T, Suico MA, Kondo Y, Ishigami A, Takeo T, Tanaka KI, Watanabe H, Nakagata N, Uchimura K, Kitamura K, Li JD, Kai H.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 6 号: 1 ページ: 39305-39305

    • DOI

      10.1038/srep39305

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 気道上皮細胞における亜鉛取り込み輸送体ZIP2の新規スプライススイッチと亜鉛量変化に伴う粘液・炎症病態の制御2017

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔,首藤 恵子, 藤川 春花,丸田 かすみ,野原 寛文,中嶋 竜之介,松本 千鶴,坂口 由起,Mary Ann Suico,甲斐 広文,首藤 剛
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎・長崎ブリックホール・長崎新聞文化ホールアストピア
    • 年月日
      2017-03-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 上皮型Na+チャネル過剰発現気道上皮細胞の分子生物学的表現型解析:嚢胞性線維症・COPDのモデル細胞となりうるか?2017

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔、野原 寛文、川上 太聖、松本 千鶴、坂口 由起、首藤 恵子、Mary Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
    • 学会等名
      第12回トランスポーター研究会年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] LNC-SOX4-2:1 LINKS CFTR DYSREGULATION AND TLR2 UP-REGULATION IN AIRWAY EPITHELIAL CELLS2017

    • 著者名/発表者名
      S. Kamei, K. Maruta, H. Nohara, H. Fujikawa, R. Nakashima, K. Ueno-Shuto, Y. Tasaki, MA. Suico, DC. Gruenert, H. Kai, T. Shuto
    • 学会等名
      31st Annual North American Cystic Fibrosis Conference
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel splicing switch of zinc importer ZIP2 in airway epithelial cells that controls the mucus hypersecretory and inflammatory phenotypes of obstructive lung diseases2016

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔,Mary Ann Suico,甲斐 広文,首藤 剛
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神奈川・パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 閉塞性肺疾患の気道上皮における亜鉛トランスポーターZIP2の発現制御異常2016

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔
    • 学会等名
      第2回呼吸器基礎研究を加速するための若手研究会議:第56回日本呼吸器学会学術講演会細胞・分子生物学学術部会
    • 発表場所
      京都・国立京都国際会館
    • 年月日
      2016-04-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 嚢胞性線維症の原因遺伝子 CFTR の機能に依存した lncRNA の発現変動とその機能解析2016

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 首藤 剛, 丸田 かすみ, 藤川 春花, 野原 寛文, 中嶋 竜之介, 田崎 幸裕, 首藤 恵子, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第136回日本薬学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • 年月日
      2016-03-26
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 亜鉛トランスポーターZIP2の新規スプライスアイソフォームによる嚢胞性繊維症の肺病態形成機構2016

    • 著者名/発表者名
      首藤 剛, 亀井 竣輔, 首藤 恵子, スイコ メリーアン, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道)
    • 年月日
      2016-03-22
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規閉塞性肺疾患モデルマウスから見出した亜鉛トランスポーターの発現制御異常2016

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 首藤 剛, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • 年月日
      2016-03-09
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel splicing variant of zinc transporter ZIP2 controls the pathology of CF and CF-like airway diseases2015

    • 著者名/発表者名
      S. Kamei, T. Shuto, K. Shuto, H. Fujikawa, K. Maruta, H. Nohara, R. Nakashima, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
    • 学会等名
      2015 Cell Biology ASCB Annual Meeting
    • 発表場所
      San Diego, CA
    • 年月日
      2015-12-12
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 嚢胞性繊維症の気道上皮において発現変動する機能未知IncRNAの解析2015

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 首藤 剛, 丸田 かすみ, 野原 寛文, 藤川 春花, 中嶋 竜之介, 田崎 幸裕, 首藤 恵子, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015)
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫)
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 閉塞性肺疾患モデルにおける亜鉛トランスポーターZIP2の新規スプライシングアイソフォーム発現に関する解析2015

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 首藤 剛, 首藤 恵子, 藤川 春花, 丸田 かすみ, 野原 寛文, 中嶋 竜之介, 松本 千鶴, 坂口 由起, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      熊本大学薬学部(熊本)
    • 年月日
      2015-11-19
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] A novel splicing variant of zinc transporter ZIP2 controls the pathology of CF and CF-like airway diseases2015

    • 著者名/発表者名
      S. Kamei, T. Shuto, K. Ueno-Shuto, H. Fujikawa, K. Maruta, H. Nohara, R. Nakashima, C. Matsumoto, Y. Sakaguchi, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
    • 学会等名
      International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases 2015
    • 発表場所
      Kumamoto, Japan
    • 年月日
      2015-10-16
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CFTR-dependent dysregulation of specific lncRNAs with unknown function in cystic fibrosis airway epithelial cells2015

    • 著者名/発表者名
      S. Kamei, K. Maruta, T. Shuto, H. Fujikawa, H. Nohara, R. Nakashima, Y. Tasaki, K. Ueno-Shuto, M. Suico, D.C. Gruenert, H. Kai
    • 学会等名
      International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases 2015
    • 発表場所
      Kumamoto, Japan
    • 年月日
      2015-10-16
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 閉塞性肺疾患モデルにおける亜鉛トランスポーターZIP2の新規スプライシングアイソフォーム発現上昇とその意義2015

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 首藤 剛, 首藤 恵子, 藤川 春花, 野原 寛文, 丸田 かすみ, 松本 千鶴, 坂口 由起, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第8回トランスポーター研究会九州部会
    • 発表場所
      鹿児島大学医学部鶴陵会館(鹿児島)
    • 年月日
      2015-07-18
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 嚢胞性線維症の気道上皮における機能未知IncRNAの発現変動2015

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 丸田 かすみ, 首藤 剛, 野原 寛文, 藤川 春花, 中嶋 竜之介, 首藤 恵子, Mary Ann Suico, 甲斐 広文
    • 学会等名
      第8回トランスポーター研究会九州部会
    • 発表場所
      鹿児島大学医学部鶴陵会館(鹿児島)
    • 年月日
      2015-07-18
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 閉塞性肺疾患モデルにおける亜鉛トランスポーターZIP2の新規スプライシングアイソフォーム発現上昇とその意義2015

    • 著者名/発表者名
      亀井 竣輔, 首藤 剛, 首藤 恵子, 藤川 春花, 野原 寛文, 丸田 かすみ, 松本 千鶴, 坂口 由起, Mary Ann Suico , 甲斐 広文
    • 学会等名
      第10回トランスポーター研究会年会
    • 発表場所
      慶応義塾大学(東京)
    • 年月日
      2015-06-20
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 熊本大学大学院 薬学教育部 遺伝子機能応用学分野

    • URL

      http://molmed730.org/index.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
  • [備考] 熊本大学 博士課程教育リーディングプログラム HIGO program

    • URL

      http://higoprogram.jp/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
  • [備考] 熊本大学大学院 薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室

    • URL

      http://molmed730.org/

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 熊本大学薬学部 / 大学院薬学教育部

    • URL

      http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [備考] 熊本大学 博士課程教育リーディングプログラム HIGOプログラム

    • URL

      http://higoprogram.jp/

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書

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公開日: 2015-11-26   更新日: 2024-03-26  

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