神経細胞における新たな小胞体ストレス応答機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06762
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 山中 智行 同志社大学, 研究開発推進機構, 准教授 (00381575)
• 研究分担者: 下郡 智美 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30391981)
• 研究協力者: 貫名 信行 同志社大学 ; 小池 正人 順天堂大学 ; 三澤 日出巳 慶応義塾大学 ; Maity Sankar N. テキサス大学
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 小胞体ストレス / シャペロン / NF-Y / 小胞体 / 転写因子 / 神経変性 / RNA-seq

研究成果の概要

最近の解析から、UPR以外に、「小胞体凝集」という別の小胞体ストレス応答機構の存在が示唆されつつある。これは、小胞体膜タンパク質の変異や異常蓄積などによって誘導される。これまでに、我々は、転写因子NF-Yの脳錐体神経細胞での機能破壊が、小胞体凝集を伴うタンパク質蓄積病態を示すことを見出した（Nat Commun 2014）。本研究では、異なる神経細胞種を用いた比較解析から、小胞体凝集に関わるキーファクターを見出すと共に、RNA-seqやプロテオミクス解析をさらに行うことにより、小胞体凝集の病態メカニズムの全体像を見いだし、学会・論文等に発表した（Sci Rep 2016等）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、UPRが関わるいわゆる典型的な小胞体ストレス応答については多く解析されてきた。一方、小胞体凝集はUPRを伴わない新しいタイプの応答機構であり、神経変性疾患に深く関わっていると考えられる。しかし、その詳細な分子機構はよくわかっていない。本研究では、主にマウスを用いたin vivo系でその解析を試み、小胞体凝集形成に関わるキーファクターを同定すると共に、トランスクリプトーム、プロテオーム解析により、その全体像も見いだすことができた。本研究成果は、神経変性疾患の診断や治療・予防に活用できると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Texas(米国)
• [国際共同研究] The University of Texas(米国)
• [国際共同研究] The University of Texas(米国)
• [国際共同研究] The University of Texas MDACC(米国)
• [雑誌論文] Sequence- and seed-structure-dependent polymorphic fibrils of alpha-synuclein (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Goki、Yamanaka Tomoyuki、Furukawa Yoshiaki、Kajimura Naoko、Mitsuoka Kaoru、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 19 号: 6 ページ: 30065-1
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.02.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and morphological classification of disease-associated alpha-synuclein mutants aggregates (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Goki、Yamanaka Tomoyuki、Furukawa Yoshiaki、Kajimura Naoko、Mitsuoka Kaoru、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 508 号: 3 ページ: 729-734
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-coding RNA Neat1 and Abhd11os expressions are dysregulated in medium spiny neurons of Huntington disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Park Hongsun、Miyazaki Haruko、Yamanaka Tomoyuki、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 30551-0
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.10.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid dissemination of alpha-synuclein seeds through neural circuits in an in-vivo prion-like seeding experiment (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi Ayami、Kurosawa Masaru、Hatano Taku、Takanashi Masashi、Nojiri Shuuko、Fukuhara Takeshi、Yamanaka Tomoyuki、Miyazaki Haruko、Yoshinaga Saki、Furukawa Yoshiaki、Shimogori Tomomi、Hattori Nobutaka、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0587-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER Dynamics and Derangement in Neurological Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Tomoyuki、Nukina Nobuyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 12 ページ: 91-91
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential roles of NF-Y transcription factor in ER chaperone expression and neuronal maintenance in the CNS (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Miyazaki, H., Kurosawa, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, SN., Misawa, H., Takahashi, R., Shimogori, T., Hattori, N., Nukina, N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 34575-34575
  • DOI: 10.1038/srep34575
  • NAID: 120006349326
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reappraisal of VAChT-Cre: Preference in slow motor neurons innervating type I or IIa muscle fibers (2016)
  • 著者名/発表者名: Misawa H, Inomata D, Kikuchi M, Maruyama S, Moriwaki Y, Okuda T, Nukina N, Yamanaka T.
  • 雑誌名: Genesis. 巻: 54 号: 11 ページ: 568-572
  • DOI: 10.1002/dvg.22979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analyses in neuronal cells reveal that upstream transcription factors regulate lysosomal gene expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Tosaki A, Kurosawa M, Shimogori T, Hattori N, Nukina N
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 283(6) 号: 6 ページ: 1077-87
  • DOI: 10.1111/febs.13650
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脳神経細胞の生存に関わる新規遺伝子の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山中智行
  • 雑誌名: 理大科学フォーラム 巻: 374 ページ: 30-34
  • NAID: 40020547908
• [学会発表] Immuno-isolation of different ER membrane domains from cultured cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Nishiyama R, Nukina N
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] Biochemical characterization of pathological ER domain isolated from cultured cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Nukina N
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Conference
  • 国際学会
• [学会発表] A transcriptional factor involved in neurogenesis and degeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T
  • 学会等名: Burke Neurological Institute Special Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト・マウスαシヌクレインを用いたアミロイド線維多様性の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、田中剛貴、吉永早希、古川良明、貫名信行
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（分子生物学会）
• [学会発表] NF-Y inactivation induces differential ER chaperone downregulations and ubiquitin/p62 pathologies in the CNS (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Nukina N.
  • 学会等名: WCN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Neuronal type-specific regulation of ER chaperones determines the ubiquitin/p62 pathology caused by NF-Y inactivation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Nukina N.
  • 学会等名: The 8th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子NF-Yを介した新規神経変性メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、宮﨑晴子、貫名信行
  • 学会等名: 第5回NGS研究会
• [学会発表] 転写因子NF-Yの中枢神経系での機能阻害は細胞種特異的な神経変性病態を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、貫名信行
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 神経細胞の維持・変性に関わる転写因子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山中智行
  • 学会等名: 慶應義塾大学 セミナー
  • 発表場所: 慶應義塾大学（横浜）
  • 年月日: 2016-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子USFはリソソーム関連遺伝子の発現を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、貫名信行
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 転写因子USFは神経系細胞でリソソーム関連遺伝子の発現を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、貫名信行
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] NF-Y inactivation induces differential, cell type-specific neuropathology (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Nukina N.
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control 1st International Symposium
  • 発表場所: 名古屋大学
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写因子NF-Yの機能欠損は細胞種特異的な神経変性病態を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、戸崎麻子、宮崎晴子、黒澤大、小池正人、内山安男、Sankar N. Maity、三澤日出巳、服部信孝、貫名信行
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28
• [備考] 同志社大学大学院脳科学研究科認知記憶加齢部門
  • URL: http://brainscience.doshisha.ac.jp/introduction/pat/ca.html