研究課題
基盤研究(C)
脳側坐核のD1R-MSNにおいてドーパミンはD1受容体、Gαsを介してPKAを活性化する。一方、D2R-MSNにおいてドーパミン／D2受容体／Gαi経路はアデノシン／A2A受容体／Gαs経路と拮抗している。D2受容体はドーパミンによって常時活性化されており、ドーパミン分泌が低下すると抑制が解除され D2R-MSNにおけるPKAが活性化する。活性化したPKAはRap1の活性化因子GEFであるRasGRP2をリン酸化し活性化するとともに、Rap1の不活性化因子GAPであるRap1GAPをリン酸化し不活性化する。これによりRap1／MAPKシグナルが活性化し、神経細胞の興奮性が亢進する。
抗精神病薬や抗うつ薬がドーパミンやセロトニンなどのモノアミンの作用を制御していることはよく知られているが、脳内においてどのような分子メカニズムによってその作用を発揮しているかは驚くほどわかっていない。本研究により側坐核の中型有棘神経細胞においてドーパミン受容体の下流で低分子量G蛋白質Rap1が神経細胞の興奮性を制御することで、情動を生み出すスイッチとして働いていることが明らかになった。本研究のようなアプローチで細胞内シグナル伝達機構を解明することによって、新たな治療ターゲットの発見に繋がると考えられる。
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すべて 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 4件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 9件、 謝辞記載あり 6件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
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