転写制御異常による稀少がん発症・進展の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 15K06836
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 門松 毅 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90555757)
• 連携研究者: 遠藤 元誉 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (40398243) ; 馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 稀少がん / 転写制御 / がん微小環境 / 腎細胞がん / 骨肉腫 / 希少がん / 転座 / がん制御遺伝子

研究成果の概要

本研究では、稀少がんの病態発症・進展の分子機構を転写制御機構の変容の観点から検討した。Xp11.2転座型腎細胞がんでは、原因遺伝子であるTFE3融合遺伝子によるANGPTL2の発現誘導が、その病態発症・進展に寄与している可能性が示唆された。骨肉腫では、原発巣内の微小環境変化により、骨肉腫細胞におけるTET2依存的DNA脱メチル化を介してIL-6発現が上昇し、IL-6シグナルによって骨肉腫細胞での接着分子の発現や代謝リプログラミングが亢進することで、肺転移が促進されることを解明した。さらに、骨肉腫細胞におけるIL-6シグナル抑制が肺転移に対する新規治療戦略となることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] TET2-dependent IL-6 induction mediated by the tumor microenvironment promotes tumor metastasis in osteosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Kadomatsu T, Tanoue H, Yugami M, Miyata K, Endo M, Morinaga J, Kobayashi E, Miyamoto T, Kurahashi R, Terada K, Mizuta H, Oike Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 2903-2920
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0160-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-dependent increase in angiopoietin-like protein 2 accelerates skeletal muscle loss in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Tian Z, Kadomatsu T, Xie P, Miyata K, Sugizaki T, Endo M, Zhu S, Fan H, Horiguchi H, Morinaga J, Terada K, Yoshizawa T, Yamagata K, Oike Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 5 ページ: 1596-1609
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.814996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Zhao J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Sugizaki T, Okadome Y, Tian Z, Horiguchi H, Miyashita K, Maruyama N, Mukoyama M, Oike Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 3 ページ: e0193731-e0193731
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes chondrogenic differentiation during bone growth as a cartilage matrix factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanoue H, Morinaga J, Yoshizawa T, Yugami M, Itoh H, Nakamura T, Uehara Y, Masuda T, Odagiri H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Terada K, Ochi H, Takeda S, Yamagata K, Fukuda T, Mizuta H, Oike Y.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 26 号: 1 ページ: 108-117
  • DOI: 10.1016/j.joca.2017.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating ANGPTL2 Levels Increase in Humans and Mice Exhibiting Cardiac Dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Tian Z, Miyata K, Morinaga J, Horiguchi H, Kadomatsu T, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Sato M, Terada K, Okumura T, Murohara T, Oike Y.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 2 ページ: 437-447
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0327
  • NAID: 130006320284
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of diabetic mice with the SGLT2 inhibitor TA-1887 antagonizes diabetic cachexia and decreases mortality. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugizaki T, Zhu S, Guo G, Matsumoto A, Zhao J, Endo M, Horiguchi H, Morinaga J, Tian Z, Kadomatsu T, Miyata K, Itoh H, Oike Y
  • 雑誌名: NPJ Aging Mech Dis 巻: 3 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1038/s41514-017-0012-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 ― A New Causal Player in Accelerating Heart Disease Development in the Aging ― (2017)
  • 著者名/発表者名: Oike Y, Tian Z, Miyata K, Morinaga J, Endo M, Kadomatsu T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 10 ページ: 1379-1385
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0854
  • NAID: 130006099927
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 expression in intestinal stem cell niche controls epithelial regeneration and homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Endo M, Kawane K, Kadomatsu T, Terada K, Morinaga J, Araki K, Miyata K, Oike Y,
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 36 号: 4 ページ: 409-424
  • DOI: 10.15252/embj.201695690
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrophage-derived angiopoietin-like protein 2 exacerbates brain damage by accelerating acute inflammation after ischemia-reperfusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amadatsu T, Morinaga J, Kawano T, Terada K, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Kasamo D, Kuratsu JI & Oike Y
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 11 ページ: e0166285-e0166285
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 activity in cardiac pathologies accelerates heart failure by perturbing cardiac function and energy metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tian Z, Miyata K, Kadomatsu T, Horiguchi H, Fukushima H, Tohyama S, Ujihara Y, Okumura T, Yamaguchi S, Zhao J, Endo M, Morinaga J, Sato M, Sugizaki T, Zhu S, Terada K, Sakaguchi H, Komohara Y, Takeya M, Takeda N, Araki K, Manabe I, Fukuda K, Otsu K, Wada J, Murohara T, Mohri S, Yamashita JK, Sano M, Oike Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 13016-13016
  • DOI: 10.1038/ncomms13016
  • NAID: 120006345014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 increases renal fibrosis by accelerating transforming growth factor-β signaling in chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun Morinaga, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Motoyoshi Endo, Kazutoyo Terada, Zhe Tian, Taichi Sugizaki, Hiroki Tanigawa, Jiabin Zhao, Shunshun Zhu, Michio Sato, Kimi Araki, Ken-ichi Iyama, Kengo Tomita, Masashi Mukoyama, Kimio Tomita, Kenichiro Kitamura, Yuichi Oike
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 89 号: 2 ページ: 327-341
  • DOI: 10.1016/j.kint.2015.12.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of ANGPTL2-induced chronic inflammation in lifestyle diseases and cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Oike, Tsuyoshi Kadomatsu, Motoyoshi Endo
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 35 号: 4 ページ: 193-202
  • DOI: 10.2492/inflammregen.35.193
  • NAID: 130005103502
  • ISSN: 1880-8190, 1880-9693
  • 査読あり
• [学会発表] Role of angiopoietin-like protein 2 in tumor development and metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Kadomatsu
  • 学会等名: 「新規バイオ医薬ピロール・イミダゾール（PI）ポリアミドの創薬開発国際シンポジウム」平成28年度 日本大学学部連携研究推進シンポジウム
  • 発表場所: 日本大学（東京都）
  • 年月日: 2017-02-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん微小環境変化による組織恒常性維持機構の活性化とがん病態進展の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] 生活習慣病・がんの共通分子機構とSASPとしてのアンジオポエチン様因子2シグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 学会等名: BMB 2015 （第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [図書] サイトカイン・増殖因子キーワード事典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 420
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 血管医学 特集：臓器の記憶と血管代謝ニッシェ (2015)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 112
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://molegene.kumamoto-u.ac.jp