間質細胞に作用して抗がん活性を発揮する低分子化合物の開発とその作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06888
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会
• 研究代表者: 川田 学 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (20300808)
• 連携研究者: 井上 裕幸 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所沼津支所, 研究員 (50601548) ; 雨宮 昌秀 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所第1生物活性研究部, 研究員 (10232000) ; 吉田 潤次郎 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所第1生物活性研究部, 上級研究員 (20712706)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 抗がん剤 / がん間質 / 天然物

研究成果の概要

我々はこれまで、がん－間質相互作用を調節する、即ち間質細胞に作用して抗がん活性を発揮する低分子化合物を微生物培養液から発見してきた。本研究では最近発見した新規化合物intervenolinの作用機構を解析すると共に新たな活性物質の探索を行った。その結果、intervenolinで間質細胞を処理するとがん細胞の増殖抑制因子が分泌されることがわかった。一方、新たに共培養系で放線菌培養液に活性を見出し、精製した結果8-azaguanineと同定した。8-azaguanineはある種の肺がん細胞株に選択的な作用を示し、その作用には細胞同士の接着が必要なこと、核酸の代謝は関係ないことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phenazine carboxylic acid and its derivative induce osteoblast differentiation in preosteoblastic MC3T3-E1 cells but adipocyte differentiation in pluripotent mesenchymal C3H10T1/2 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, S., Watanabe, T., Kohda, Y., Iijima, M., Sawa, R., Okada, M., Adachi, H., Nishimura, Y., Kawada, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 70 号: 12 ページ: 1146-1149
  • DOI: 10.1038/ja.2017.129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Total Synthesis and Stereochemical Revision of Leucinostatin A, a Modulator of Tumor-Stroma Interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe, H.; Ouchi, H.; Sakashita, C.; Kawada, M.; Watanabe, T.; Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 23 号: 49 ページ: 11792-11796
  • DOI: 10.1002/chem.201703239
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP Depletion Assay Led to the Isolation of New 36-Membered Polyol Macrolides Deplelides A and B from Streptomyces sp. MM581-NF15 (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshifumi Takeuchi , Masaki Hatano, Maya Umekita, Chigusa Hayashi, Shun-ichi Wada, Miho Nagayoshi, Ryuichi Sawa, Yumiko Kubota, Manabu Kawada, Masayuki Igarashi, Masakatsu Shibasaki
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 19 号: 16 ページ: 4207-7210
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antipodocalyxin Antibody chPcMab-47 Exerts Antitumor Activity in Mouse Xenograft Models of Colorectal Adenocarcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Kunita A, Yamada S, Nakamura T, Yanaka M, Saidoh N, Chang YW, Handa S, Ogasawara S, Ohishi T, Abe S, Itai S, Harada H, Kawada M, Nishioka Y, Fukayama M, Kato Y.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 巻: 36(4) 号: 4 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structures and biological activities of novel 4’-acetylated analogs of chrysomycins A and B. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada, S., Sawa, R., Iwanami, F., Nsgayoshi, M., Kubota, Y., Iijima, K., Hayashi, C., Shibuya, Y., Hatano, M., Igarashi, M., Kawada, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 70 号: 11 ページ: 1078-1082
  • DOI: 10.1038/ja.2017.99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamada T, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Sakamoto S, Kawada M, Yamaguchi H, Mukae H, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 7 ページ: 1378-1385
  • DOI: 10.1111/cas.13268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acremopeptin, a new peptaibol from Acremonium sp. PF1450. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Iijima, M. Amemiya, R. Sawa, Y. Kubota, T. Kunisada, I. Momose, M. Kawada, M. Shibasaki
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 70 号: 6 ページ: 791-794
  • DOI: 10.1038/ja.2017.15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial uncoupler exerts a synthetic lethal effect against β-catenin mutant tumor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Shikata Y, Kiga M, Futamura Y, Aono H, Inoue H, Kawada M, Osada H, and Imoto M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 772-784
  • DOI: 10.1111/cas.13172
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vibrio japonicas sp. nov., a novel member of the Nereis clade in the genus Vibrio isolated from the coast of Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doi, H., Osawa, I., Adachi, H., Kawada, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 2 ページ: e0172164-e0172164
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172164
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel monoclonal antibody targeting coxsackie virus and adenovirus receptor inhibits tumor growth in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Inouea, H., Kajikawa, M., Sugiura, M., Sakamoto, S., Urano, S., Karasawa, C., Usami, I., Futakuchi, M., and Masuda, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 40400-40400
  • DOI: 10.1038/srep40400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New anti-cancer chemicals Ertredin and its derivatives, regulate oxidative phosphorylation and glycolysis and suppress sphere formation in vitro and tumor growth in EGFRvIII-transformed cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, S., Nosaka, C., Adachi, H., Kimura, T., Kobayashi, Y., Takada, H., Watanabe, T., Ohba, S., Inoue, H., Kawada, M., Shibasaki, M., Shibuya, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 496-496
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2521-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small molecules modulating tumor-stromal cell interactions: new candidates for anti-tumor drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 69 号: 6 ページ: 411-414
  • DOI: 10.1038/ja.2016.37
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The therapeutic potential of microbial proteasome inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: I. Momose, M. Kawada
  • 雑誌名: Int. Immunopharmacol. 巻: 37 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Report on the use of nonclinical studies in the regulatory evaluation of oncology drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Kawada M, Nishikawa H, Ochiya T, Saya H, Seimiya H, Yao Y, Hayashi M, Kai C, Matsuda A, Naoe T, Ohtsu A, Okazaki T, Saji H, Sata M, Sugimura H, Sugiyama Y, Toi M, Irimura T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107(2) 号: 2 ページ: 189-202
  • DOI: 10.1111/cas.12857
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Androprostamines A and B, the new anti-prostate cancer agents produced by Streptomyces sp. MK932-CF8. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Someno T, Igarashi M, Kinoshita N, Hatano M, Kawada M, Momose I, Nomoto A.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 68 号: 4 ページ: 279-285
  • DOI: 10.1038/ja.2014.135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New metastatic model of human small-cell lung cancer by orthotopic transplantation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Sakamoto, Hiroyuki Inoue, Shunichi Ohba, Yasuko Kohda, Ihomi Usami, Tohru Masuda, Manabu Kawada and Akio Nomoto
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 4 ページ: 367-374
  • DOI: 10.1111/cas.12624
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stromal cells positively and negatively modulate the growth of cancer cells: stimulation via the PGE2-TNFα-IL-6 pathway and inhibition via secreted GAPDH-E-cadherin interaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Inoue, H., Ohba, S., Yoshida, J., Masuda, T., Yamasaki, M., Usami, I., Sakamoto, S., Abe, H., Watanabe, T., Yamori, T., Shibasaki, M., Nomoto, A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0119415-e0119415
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119415
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and Structure–Activity Relationship Study of NBRI16716B, an Antitumor Natural Product (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe, H., Sakashita, C., Kawada, M., Nomoto, A., Watanabe, T., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 63 号: 6 ページ: 463-468
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-00200
  • NAID: 130005072098
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [学会発表] がん-間質相互作用に干渉する天然物ロイシノスタチンAの全合成、および類縁体の構造活性相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部 光, 坂下 千春, 川田 学, 渡辺 匠, 柴﨑 正勝
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] ATP枯渇活性を有する36員環マクロライドdeplelide A及びBの単離・同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内 倫文, 波多野 和樹, 梅北 まや, 林 千草, 和田 俊一, 永吉 美穂, 澤 竜一, 久保田 由美子, 川田 学, 五十嵐 雅之, 柴﨑正勝
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] Intervenolin suppresses gastric cancer cell growth via stromal secreted factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Junjiro Yoshida, Hikaru Abe, Takumi Watanabe, Manabu Kawada
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-Helicobacter pylori activity of a novel derivative of intervenolin (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kawada, Tomokazu Ohishi, Hikaru Abe, Chigusa Hayashi, Chiharu Sakashita, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Masayuki Igarashi, Takumi Watanabe, and Masakatsu Shibasaki
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Intervenolin induces the negative regulation of gastric cancer cell growth via interactions with stromal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Junjiro Yoshida, Hikaru Abe, Daisuke Tatsuda, Masahide Amemiya, Takumi Watanabe, Manabu Kawada
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Modulation of the lung tumor-stromal cell interactions by 8-azaguanine (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kawada, Masahide Amemiya, Shuichi Sakamoto, Tomokazu Ohishi, Junjiro Yoshida, Daisuke Tatsuda
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 8-azaguanineによる肺がんー間質相互作用を介した肺がん細胞の増殖阻害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川田学、雨宮昌秀、坂本修一、大石智一、吉田潤次郎、立田大輔
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Ertredin, a new inhibitor of sphere & tumor growth, regulates mitochondrial respiration and glycolysis in EGFRvIII-transformed cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, S., Nosaka, C., Adachi, H., Kimura, T., Kobayashi, Y., Takada, H., Watanabe, T., Ohba, S., Inoue, H., Kawada, M., Shibasaki, M., Shibuya, M.
  • 学会等名: The 21st JFCR-International Symposium on Cancer Chemotherapy (JFCR-ISCC)
  • 発表場所: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Intervenolin類縁体による新規ピロリ菌治療戦略の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石智一、増田徹、安達勇光、林千草、大庭俊一、阿部光、五十嵐雅之、渡辺匠、稲岡健ダニエル、北潔、柴﨑正勝、川田学、
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Inhibition of osteosarcoma cell growth by geraniin in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuda, D., Momose, I., Ohba, S., Umezawa, Y., Kawada, M., Shibasaki, M.
  • 学会等名: 28th EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium
  • 発表場所: ICM International Congress Center Munich, Munich (Germany)
  • 年月日: 2016-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism of action of a novel anti-tumor antibody, anti-CXADR 6G10A (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Inoue, H., Kajikawa, M., Sugiura, M., Sakamoto, S., Urano, S., Karasawa, C., Usami, I., Futakuchi, M.
  • 学会等名: 28th EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium
  • 発表場所: ICM International Congress Center Munich, Munich (Germany)
  • 年月日: 2016-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] Intervenolin, a novel compound, induces the suppression of gastric cancer cells by stromal cells via secreted factors (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, J., Amemiya, M., Masuda, T., Kawada, M.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] Anti-Helicobactor pylori activity of a novel derivative of intervenolin (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohishi, T., Masuda, T., Adachi, H., Kawada, M.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] Mechanism of action of anti-CXADR 6G10A, a novel anti-tumor antibody (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Kajikawa, M., Sakamoto, S.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Papyracillic acid and penicillic acid show preferential cytotoxicity under nutrient-deprived conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Momose, I., Adachi, H., Kawada, M.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] p53-dependent growth suppression of cancer cells by coccoquinones (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuda, D., Kawada, M., Momose, I.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Ertredin, a new inhibitor of sphere and tumor growth regulates OXPHOS and glycolysis in EGFRvIII-transformed cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, S., Kawada, M., Shibuya, M.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 小細胞肺癌の自然転移モデルの開発とその応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂本修一、川田学
  • 学会等名: 第２５回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2016-07-21
• [学会発表] Intervenolin誘導体によるピロリ菌抑制効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石智一、大庭俊一、増田徹、雨宮昌秀、川田学
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-06-01
• [学会発表] p53依存的な細胞増殖を阻害する新規アンスラキノン化合物 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立田大輔、百瀬 功、川田学
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] 新規化合物intervenolinによる間質細胞の分泌因子を介した胃がん細胞の増殖抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎、雨宮昌秀、大庭俊一、増田徹、川田学
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] 低分子化合物Ertredin誘導体によるEGFRvIII発現細胞の3D-sphere形成阻害と腫瘍形成抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渥美園子、川田学、澁谷正史
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] 新規抗がん抗CXADR抗体6G10Aの作用機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川田学、梶川益紀
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] Papyracillic acidおよびpenicillic acidによる栄養飢餓選択的細胞毒性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 百瀬功、安達勇光、川田学
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] Stromal cells suppress cancer development by secreted GAPDH-E-cadherin interaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kawada, Junjiro Yoshida, Hiroyuki Inoue, Shun-ichi Ohba, Manabu Yamasaki, Ihomi Usami, Shuichi Sakamoto, Hikaru Abe, Takumi Watanabe, Akio Nomoto, Masakatsu Shibasaki
  • 学会等名: 27th AACR- NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] 間質細胞が分泌するGAPDHによるがん細胞の増殖抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川田 学、吉田潤次郎、坂本修一、増田 徹
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 間質細胞によるGAPDHの分泌を介したがん細胞の増殖制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川田 学、坂本修一
  • 学会等名: 第24回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: シティプラザ大阪（大阪府）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] GAPDHの分泌を介した間質細胞によるがん細胞の増殖抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川田 学、吉田潤次郎、大庭俊一、増田 徹
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県）
  • 年月日: 2015-06-11
• [図書] 別冊BIO Clinica 慢性炎症とがん (2016)
  • 著者名/発表者名: 川田 学、吉田潤次郎
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 実験医学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川田 学、吉田潤次郎
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 微生物化学研究会HP
  • URL: http://www.bikaken.or.jp
• [備考] 微生物化学研究所
  • URL: http://www.bikaken.or.jp