HB-EGF-ErbB4シグナルによる細胞増殖制御機構とその応用

• 研究課題/領域番号: 15K07046
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岩本 亮 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10213323)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 細胞増殖因子 / 心臓弁形成 / 増殖抑制 / 細胞・組織 / 形態形成 / シグナル伝達 / がん増殖

研究成果の概要

増殖因子HB-EGFはマウス心臓弁形成過程で弁間質細胞の増殖を抑制しており、これには受容体としてErbB4が機能している。本研究ではこの過程に焦点を当て、HB-EGFとErbB4による細胞増殖制御を司る分子機構を明らかにすることを目的として解析を行った。その結果、HB-EGFによる増殖抑制にはErbB4の切断型JM-aタイプが機能しており、さらにJM-aタイプの細胞内領域バリアントのCYT-1/CYT-2両方に含まれる領域が必須であることが明らかとなった。これらの知見を元に今後、HB-EGF-ErbB4シグナル系を応用した、がん細胞増殖抑制法の検討を行っていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、心臓弁形成過程の細胞増殖制御におけるHB-EGF-ErbB4による増殖抑制シグナルの分子機構を明らかにすることで、従来仮想的に考えられていたErbBシグナル間の制御機構が実際の生体において存在している事の証明となり、細胞生物学上非常に意義が大きい。さらに、これまでの抗がん剤等における分子標的治療では、その標的分子の機能を封じる方向であったが、本研究によって、標的分子を封じるのではなく、活性転換という形で「標的を生かして使う」という新たなコンセプトが導き出され、医学的方法論的にも意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] BK-UM in patients with recurrent ovarian cancer or peritoneal cancer: a first-in-human phase-I study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Yotsumoto F,他３０名、 Iwamoto R, Mekada E.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 17 号: 1 ページ: 89-97
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3071-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ErbB1 and ErbB4 generate opposing signals regulating mesenchymal cell proliferation during valvulogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto R, Mine N, Mizushima H, Mekada E
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 130 号: 7 ページ: 1321-1332
  • DOI: 10.1242/jcs.196618
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RNA Aptamer Binds Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-Like Growth Factor with High Affinity and Specificity and Neutralizes Its Activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yamato, Tetsuo Minamino, yamato masaki, Takashi Matsuzaki, Ryo Araki, Shota Tsuchida, Keiji Okuda, Hai Ying Fu, Shoji Sanada, Hiroshi Asanuma, Yoshihiro Asano, Masanori Asakura, Hiroomi Torii, Kentaro Noi, Hirotsugu Ogi, Ryo Iwamoto, Eisuke Mekada, Seiji Takashima, Yasushi Sakata, Masafumi Kitakaze
  • 雑誌名: Int. J. Gerontol. 巻: 11 号: 3 ページ: 191-196
  • DOI: 10.1016/j.ijge.2017.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA Aptamer Binds Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-Like Growth Factor with High Affinity and Specificity and Neutralizes Its Activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yamato, Tetsuo Minamino, yamato masaki, Takashi Matsuzaki, Ryo Araki, Shota Tsuchida, Keiji Okuda, Hai Ying Fu, Shoji Sanada, Hiroshi Asanuma, Yoshihiro Asano, Masanori Asakura, Hiroomi Torii, Kentaro Noi, Hirotsugu Ogi, Ryo Iwamoto, Eisuke Mekada, Seiji Takashima, Yasushi Sakata, Masafumi Kitakaze
  • 雑誌名: Int. J. Gerontol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a novel anti-human HB-EGF monoclonal antibody applicable for paraffin-embedded tissues and diagnosis of HB-EGF-related cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto,R., Takagi, M., Akatsuka, J., Ono, K., Kishi, Y., and Mekada, E.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 35 号: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1089/mab.2015.0062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of diphtheria toxin R domain mutants with enhanced inhibitory activity against HB-EGF (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Mizushima H, Abe H, Iwamoto R, Nakamura H, Mekada E
  • 雑誌名: J Biochem 巻: mvu079 号: 5 ページ: 331-343
  • DOI: 10.1093/jb/mvu079
  • NAID: 40020461422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulation of cell proliferation by HB-EGF-ErbB signaling in cardiac valve development (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩本亮
  • 学会等名: 第６８回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2016-06-13
• [学会発表] Physiological functions of diphtheria toxin receptor/HB-EGF (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Iwamoto
  • 学会等名: 17th Europian Workshop on Bacterial Protein Toxins
  • 発表場所: Braga, Portugal
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会