血管内皮におけるdihydrofolate reductaseの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08238
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 野口 克彦 琉球大学, 医学部, 非常勤講師 (70156181)
• 研究分担者: 筒井 正人 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70309962)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 一酸化窒素 / 血管内皮細胞機能 / ジヒドロビオプテリン / テトラヒドロビオプテリン / ジヒドロ葉酸還元酵素 / 酸化ストレス / 血管内皮細胞 / 血管内皮機能 / dihydrofolate reductase / 遺伝子導入マウス

研究成果の概要

酸化ストレスを伴う循環器疾患でみられる内皮機能不全の原因として、内皮型NO合成酵素の必須補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH4）の欠乏やBH4の酸化型であるBH2の増加の関与が示唆されている。しかし、BH2からBH4への変換を行うジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の生体位における役割については調べられていない。そこで、本研究では、血管内皮細胞特異的Dhfr遺伝子欠損マウス、時期及び内皮特異的Dhfr欠損マウス、および内皮特異的ヒトDHFR遺伝子導入マウスを新たに作製し、これらの遺伝子改変マウスの表現型を対照マウスと比較することにより血管内皮機能調節におけるDHFRの役割を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term dietary nitrite and nitrate deficiency causes the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and cardiovascular death in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kina-Tanada M, Sakanashi M, Tanimoto A, Kaname T, Matsuzaki T, Noguchi K, Uchida T, Nakasone J, Kozuka C, Ishida M, Kubota H, Taira Y, Totsuka Y, Kina SI, Sunakawa H, Omura J, Satoh K, Shimokawa H, Yanagihara N, Maeda S, Ohya Y, Matsushita M, Masuzaki H, Arasaki A, Tsutsui M.
  • 雑誌名: Diabetologia. 巻: 60 号: 6 ページ: 1138-1152
  • DOI: 10.1007/s00125-017-4259-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Deleterious effect of all nitric oxide synthases in cerebral infarction in male mice: involvements of sex difference and testosterone. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Kubota H, Noguchi K, Matsuzaki T, Sakanashi M, Nakasone J, Shimokawa H, Ohya Y, Sugahara K, Kakinohana M.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term dietary nitrite and nitrate deficiency causes metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and cardiovascular death in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Kina-Tanada M, Kubota H, Sakanashi M, Matsuzaki T, Noguchi K, Nakasone J, Shimokawa H, Ohya Y, Arasaki A.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Sex difference in sudden death of 2/3 nephrectomized triple nitric oxide synthases-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Sakanashi M, Taira Y, Matsuzaki T, Noguchi K, Nakasone J, Ohya Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: IGM Congress 2017, The 8th Congress of the International Society for Gender Medicine.
  • 国際学会
• [学会発表] 脳梗塞におけるNO合成酵素の有害な作用：性差およびテストステロンの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保田陽秋、野口克彦、坂梨まゆ子、松崎俊博、仲宗根淳子、下川宏明、須加原一博、垣花 学、筒井正人
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会