RUNX2の発現および機能制御を介した難治性膵臓がんの抗がん剤感受性の向上

• 研究課題/領域番号: 15K08412
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 尾崎 俊文 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ DNA損傷シグナル研究室, 室長 (40260252)
• 研究分担者: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: RUNX2 / 膵臓がん / 抗がん剤感受性 / 膵がん / 薬剤耐性 / TAp63 / TAp73 / p53 / ゲムシタビン

研究成果の概要

本研究ではRUNX2のノックダウンが膵がん細胞のゲムシタビン（GEM）感受性に及ぼす影響を調べた。膵がん細胞（AsPC-1 (p53欠損型)、MiaPaCa-2 (p53変異型)、Panc-1 (p53変異型)）でRUNX2をノックダウンするとGEM感受性の向上が観察され、AsPC-1細胞ではTAp73の、そしてMiaPaCa-2およびPanc-1細胞ではTAp63の発現および活性上昇が検出された。したがって、RUNX2のノックダウンによるTAp73あるいはTAp63の活性化がp53の機能不全を補い、膵がん細胞のGEM感受性向上に寄与する可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhances tumor tissue accumulation/retention in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takahiro、Shimozato Osamu、Matsuo Nina、Mori Yusuke、Shinozaki Yoshinao、Lin Jason、Watanabe Takayoshi、Takatori Atsushi、Koshikawa Nobuko、Ozaki Toshinori、Nagase Hiroki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 26 号: 9 ページ: 2337-2344
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.03.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of RUNX2 gene silencing on the gemcitabine sensitivity of p53 mutated pancreatic cancer MiaPaCa 2 spheres. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sang M, Nakamura M, Ogata T, Sun D, Shimozato O, Nikaido T, Ozaki T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 印刷中 ページ: 2749-2758
  • DOI: 10.3892/or.2018.6344
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating autoantibodies against neuroblastoma suppressor of tumorigenicity 1 (NBL1): A potential biomarker for coronary artery disease in patients with obstructive sleep apnea. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Terada J, Kinoshita T, Sakurai Y, Yahaba M, Tsushima K, Sakao S, Nagashima K, Ozaki T, Kobayashi Y, Hiwasa T, Tatsumi K.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 13 号: 3 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of RUNX2 on drug-resistant human pancreatic cancer cells with p53 mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Yu M, Yin D, Sun D, Zhu Y, Bu Y, Sang M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 309-309
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4217-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autonomous feedback loop of RUNX1-p53-CBFB in acute myeloid leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Noura M, Tokushige C, Maeda S, Kiyose H, Kashiwazaki G, Taniguchi J, Bando T, Yoshida K, Ozaki T, Matsuo H, Ogawa S, Liu PP, Nakahata T, Sugiyama H, Adachi S, Kamikubo Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 16604-16604
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16799-z
  • NAID: 120006368172
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of runt-related transcription factor 2 (RUNX2) enhances SAHA sensitivity of p53-mutated pancreatic cancer cells through the regulation of mutant p53 and TAp63. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Nakamura M, Sang M, Yoda H, Hiraoka K, Yin D, Sang M, Shimozato O, Ozaki T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 7 ページ: e0179884-e0179884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depletion of TFAP2E attenuates adriamycin-mediated apoptosis in human neuroblastoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshi R, Watanabe Y, Ishizuka Y, Hirano T, Nagasaki-Maeoka E, Yoshizawa S, Uekusa S, Kawashima H, Ohashi K, Sugito K, Fukuda N, Nagase H, Soma M, Ozaki T, Koshinaga T and Fujiwara K.
  • 雑誌名: ONCOLOGY REPORTS 巻: 37 号: 4 ページ: 2459-2464
  • DOI: 10.3892/or.2017.5477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improvement of gemcitabine sensitivity of p53-mutated pancreatic cancer MiaPaCa-2 cells by RUNX2 depletion-mediated augmentation of TAp73-dependent cell death. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Sugimoto H, Ogata T, Hiraoka K, Yoda H, Sang M, Sang M, Zhu Y, Yu M, Shimozato O, Ozaki T.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 5 号: 6 ページ: e233-e233
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.40
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High mutation levels are compatible with normal embryonic development in Mlh1-deficient mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fan X, Li Y, Zhang C, Sang M, Cai J, Li Q, Ozaki T, Ono T, He D.
  • 雑誌名: Radiat. Res. 巻: 186 ページ: 377-384
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of BMCC1 mediated by E2F1 in neuroblastoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Sazzadul Islam, Yasutoshi Tatsumi, Ryo Takano, Tomoki Yokochi, Jesmin Akter, Toshinori Ozaki, Yohko Nakamura, Miki Ohira, and Akira Nakagawara
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 478 号: 1 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.07.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Depletion of pro-oncogenic RUNX2 enhances gemcitabine (GEM) sensitivity of p53-mutated pancreatic cancer Panc-1 cells through the induction of pro-apoptotic TAp63. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Nakamura M, Ogata T, Sang M, Yoda H, Hiraoka K, Sang M, Shimozato O.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 44 ページ: 71937-71950
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12433
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Silencing of RUNX2 enhances gemcitabine sensitivity of p53-deficient human pancreatic cancer AsPC-1 cells through the stimulation of TAp63-mediated cell death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto H, Nakamura M, Yoda H, Hiraoka K, Shinohara K, Sang M, Fujiwara K, Shimozato O, Nagase H, Ozaki T.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 6 号: 10 ページ: e1914-e1914
  • DOI: 10.1038/cddis.2015.242
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) attenuates the transcriptional activity as well as DNA damage-mediated induction of pro-apoptotic TAp73 to regulate chemo-sensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Sugimoto H, Nakamura M, Hiraoka K, Yoda H, Sang M, Fujiwara K, Nagase H.
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: 82 号: 1 ページ: 114-28
  • DOI: 10.1111/febs.13108
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Receptor-type protein tyrosine phosphatasedirectly dephosphorylates CD133 and regulates downstream AKT activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimozato O, Souda H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34(15) 号: 15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/onc.2014.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of KRAS codon 12 mutants using a novel DNA-alkylating pyrrole-imidazole polyamide conjugate. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka K, Inoue T, Taylor RD, Watanabe T, Koshikawa N, Yoda H, Shinohara K, Takatori A, Sugimoto H, Maru Y, Denda T, Fujiwara K, Balmain A, Ozaki T, Bando T, Sugiyama H, Nagase H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6706-6706
  • DOI: 10.1038/ncomms7706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] スフェア培養を用いたがん幹細胞が有する悪性形質獲得機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下里修、早田浩明、松下雅司、内海京寛、森祐輔、筆宝義隆、永瀬浩喜、尾崎俊文
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis for the anticancer activity of a novel alkylating agent targeting KRAS mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Hiraoka, J. Lin, A. Takatori, A. Hattori, T. Inoue, H. Yoda, S. Krishnamurthy, Y. Shinozaki, T. Watanabe, N. Koshikawa, T. Ozaki, H. Nagase
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] RUNX2 depletion improves gemcitabine sensitivity of p53-mutated pancreatic cancer cells through stimulation of TAp73. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Nakamura, H. Sugimoto, T. Ogata, M. Sang, O. Shimozato, T. Ozaki
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Internalization of DNA minor groove binder pyrrole-imidazole polyamide into cancer cells via actin-dependent mechanism. (2016)
  • 著者名/発表者名: O. Shimozato, M. Matsushita, K. Uchiumi, M. Nakamura, T. Ogata, M. Sang, T. Inoue, T. Watanabe, H. Nagase, T. Ozaki:
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PTPRKによるがん幹細胞マーカーCD133の脱リン酸化を介した大腸がん進展の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松下雅司、下里修、早田浩明、内海京寛、森祐輔、中村瑞代、小形武広、桑梅潔、尾崎俊文
  • 学会等名: 第25回日本病態治療研究会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] 進行神経芽腫に対するMYCN遺伝子標的ピロールイミダゾールポリアミドDNAアルキル化剤複合体の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 養田裕行、高取敦志、井上貴博、渡部隆義、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] RUNX2の発現抑制を介したTAp63の活性化による膵臓がん細胞のゲムシタビン感受性の向上 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村瑞代、杉本博一、小形武広、下里修、永瀬浩喜、尾崎俊文
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] NLRR2 is involved in neuronal survival and differentiation through JNK pathway in neuroblastoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Afzal Sheikh,Atsushi Takatori,Md.Shamim Hossain,Md.Kamrul Hasan,Toshinori Ozaki ,Hiroki Nagase,Masatoshi Tagawa,Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] KR12, KRAS mutation specific alkylating agent inhibits tumor growth by showing accumulation in KRAS mutant xenografts (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Inoue,Kiriko Hiraoka,Hiroyuki Yoda,Takayoshi Watanabe,Atsushi Takatori,Nobuko Koshikawa,Toshikazu Bando,Hiroshi Sugiyama,Toshinori Ozaki, Hiroki Nagase
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 新規アルキル化剤: ピロールイミダゾールポリアミド複合体による変異型 KRAS の発現抑制 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平岡桐子、井上貴博、養田裕行、クリシュナムルティサクティスリ、ジェイソンリン、渡部隆義、越川信子、高取敦志、尾崎俊文、永瀬浩喜
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08