視床下部において炎症反応を惹起し、摂食異常を誘導する自然免疫シグナルの機能解明

• 研究課題/領域番号: 15K08527
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員教授 (30431761)
• 連携研究者: 渡邉 康春 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (80646307)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 自然免疫 / 視床下部炎症 / 摂食異常 / レプチン抵抗性

研究成果の概要

高脂肪食摂餌により誘導される視床下部炎症及びレプチン抵抗性の発症について、TLRシグナル分子TRIFが重要な役割を果たすことを見いだした。In situ hybridization法により、視床下部にTRIFが発現することを確認した。高脂肪食摂餌またはTLR3の内因性リガンドStathminの脳室内投与による視床下部レプチンシグナルの減弱、摂餌量の減少がTRIF KOマウスで改善することを確認した。TLR3 KOマウスではTRIF KOマウスと同等の表現型を示さなかったことから、視床下部炎症やレプチン抵抗性の誘導におけるTRIFの上流は、TLR3以外の分子であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7：3855 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah, , Usui Isao, , et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 286-301
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1
  • NAID: 120006535075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Mizote K, Honda H, Saeki A, Watanabe Y, Yamaguchi-Miyamoto T, Fukui R, Tanimura N, Motoi Y, Akashi-Takamura S, Kato T, Fujishita S, Kimura T, Ohto U, Shimizu T, Hirokawa T, Miyake K, Fukase K, Fujimoto Y, Nagai Y, Takatsu K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 37 ページ: 15378-15394
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.791780
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Eplerenone prevented obesity-induced inflammasome activation and glucose intolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishikawa A, Watanabe E, Nakamura Y, Aruga Y, Hasegawa H, Onogi Y, Honda H, Nagai Y, Takatsu K, Ishii Y, Sasahara M, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: 235 号: 3 ページ: 179-191
  • DOI: 10.1530/joe-17-0351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allergic diseases: From bench to clinic - Contribution of the discovery of interleukin-5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagibashi T、Satoh M、Nagai Y、Koike M、Takatsu K
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 98 ページ: 59-70
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2016.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein (2016)
  • 著者名/発表者名: Thomas Jennings R, Odkhuu E, Nakashima A, Morita N, Kobayashi T, Yamai I, Tanaka M, Suganami T, Haga S, Ozaki M, Watanabe Y, Nagai Y, Takatsu K, Kikuchi-Ueda T, Ichimonji I, Ogawa Y, Takagi H, Yamazaki T, Miyake K, Akashi-Takamura S
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 28 号: 10 ページ: 503-512
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIF-1α in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Okabe K, Yamamoto S, Arif A, Senda S, Tsuneyama K, Ikutani M, Watanabe Y, Igarashi Y, Nagai Y, Takatsu K, Koizumi K, Imura J, Goda N, Sasahara M, Matsumoto M, Saeki K, Nakagawa T, Fujisaka S, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65(12) 号: 12 ページ: 3649-3659
  • DOI: 10.2337/db16-0012
  • NAID: 40021380120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fetal lymphoid progenitors become restricted to B-1 fates coincident with IL-7Rα expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Iida R, Shinoda K, Hattori Y, Nagai Y, Takatsu K, Kouro T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 10 ページ: e0165676-e0165676
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential therapeutic natural products for the treatment of obesity-associated inflammation by targeting TLRs and inflammasomes (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Honda H, Watanabe Y, Takatsu K
  • 雑誌名: Chronic Inflammation -Mechanisms and Regulation- 巻: なし ページ: 379-397
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of SIRT1 in myeloid cells impairs glucose metabolism with enhancing inflammatory response to adipose tissue hypoxia (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takikawa, Isao Usui , Shiho Fujisaka, Masashi Ikutani, Satoko Senda, Shinpei Hattori, Koichi Tsuneyama, Yukiko Koshimizu, Ran Inoue, Ayumi Tanaka-Hayashi, Takashi Nakagawa, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Toshiyasu Sasaoka, Hisashi Mori, Kazuyuki Tobe
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 7 号: 1 ページ: 59-68
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0213-3
  • NAID: 40020774323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycyrrhetinic acid inhibits contact hypersensitivity induced by trichophytin via dectin-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Nakamura, Akiko Nishibu, Naoki Yoshida, Mitsue Yasoshima, Kazushi Anzawa, Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Kazuo Ogawa, Takashi Mochizuki
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 25 号: 4 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1111/exd.12931
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin attenuates adipose tissue inflammation in vitro and adipose tissue fibrosis through inhibition of innate immune responses in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake, K, Takatsu K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 23097-23097
  • DOI: 10.1038/srep23097
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 自然免疫系センサーによる慢性炎症制御とメタボリック症候群 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患「慢性炎症制御による加齢関係疾患治療の展望」 巻: 4 ページ: 67-72
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスの内臓脂肪組織に対するイソリクイリチゲニンの抗炎症・抗線維化作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] Funiculosin variants and their synthetic derivatives are novel agonists for murine and human TLR4/MD-2 complex: Potential reagents for developing vaccine adjuvants (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai, Naoki Okamoto, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: Innovation Forums Basel Life 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The interaction of neutrophils with adipocytes plays a key role in the infiltration of macrophage into the adipose tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] IL-5-producing ILC2s in the large intestine contribute to T cell-independent IgA production through the regulation of eosinophil homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Yanagibashi, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Agonistic effects of synthetic derivatives of funiculosin on mouse/human TLR4/MD-2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoki Okamoto, Hiroe Honda, Sachiko Akashi-Takamura, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Adipose tissue neutrophils are primed by the interaction with adipocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 天然薬物イソリクイリチゲニンは自然免疫系に作用し、内臓脂肪組織の線維化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春, 長井良憲, 本田裕恵, 高津聖志
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 甘草成分イソリクイリチゲニンは内臓脂肪組織の炎症・線維化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本生薬学会第63回年会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] TLRのアダプター分子TRIFを介した視床下部炎症と摂食制御異常の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 甘草成分イソリクイリチゲニンはNLRP3インフラマソーム活性化を阻害し、2型糖尿病の慢性炎症を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 渡邉康春, 常山幸一, 林宏明, 藤井勲, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Accumulation of and increased IL-1β production by neutrophils in adipose tissue: roles of free fatty acid and leukotriene B4 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai Y, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Role of IL-5-producing ILC2s in T cell independent-IgA production in the large intestine (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Yanagibashi, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu K
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 遊離脂肪酸誘発性の内臓脂肪組織炎症における好中球の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] 遊離脂肪酸誘発性の内臓脂肪組織炎症モデルにおける好中球とIL-1βの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 学会等名: 第36回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム
  • 年月日: 2015-07-21
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [備考] http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html