Kir6.2チャネル阻害作用を標的としたアルツハイマー病創薬研究

• 研究課題/領域番号: 15K08583
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森口 茂樹 東北大学, 薬学研究科, 講師 (70374949)
• 連携研究者: 福永 浩司 東北大学, 大学院薬学研究科, 教授 (90136721)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: メマンチン / KATPチャンネル / アルツハイマー病 / KATPチャネル / AD脳糖尿病仮説 / 認知・精神機能 / Memantine / CaMキナーゼII / 認知機能 / うつ症状 / 新規アダマンタン誘導体 / memantine / Kir6.2チャネル / whole-cell patch-clamp法 / カルシウムイメージング法 / CaM kinase II

研究成果の概要

申請者らは既存の認知症治療薬であるメマンチンの新しい作用機序として、KATPチャネル抑制作用を発見した。そこで申請者らはKATPチャネル発現細胞を用いて、メマンチンとは異なる構造を持つシーズ化合物（アダマンタン誘導体）をスクリーニングして、メマンチンに比べて強力にKir6.2チャネルを抑制する化合物(本剤)を含む化合物群を創製した。本剤は、マウスによる実験で強力なKir6.2チャネル抑制作用による認知機能改善効果（AD中核症状）に加えてKir6.1チャネル抑制作用によるうつ症状・不安症状・攻撃症状などのAD周辺症状（BPSD）を改善することが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced expression of Na+ /Ca2+ exchangers is associated with cognitive deficits seen in Alzheimer's disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Fukaya M, Osanai M, Inagaki R, Sasaki Y, Izumi H, Horie K, Takeda J, Saito T, Sakagami H, Saido TC, Iwamoto T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 131 ページ: 291-303
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced CaM Kinase II and CaM Kinase IV Activities Underlie Cognitive Deficits in NCKX2 Heterozygous Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 55(5) ページ: 3889-3900
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0596-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 211-221
  • DOI: 10.1038/mp.2016.187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Genomic Analyses Identify Pathways Dysregulated in Animal Model of Autism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang JY, Tian Y, Wang HJ, Shen H, Wang H, Long S, Liao MH, Liu ZR, Wang ZM, Li D, Tao RR, Cui TT, Moriguchi S, Fukunaga K, Han F, Lu YM.
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther. 巻: 22 号: 10 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1111/cns.12582
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sigma-1受容体賦活化によるミトコンドリア機能制御とうつ病治療法の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Hiroyuki Sakagami, Yasushi Yabuki, Yuzuru Sasaki, Hisanao Izumi, Chen Zhang, Feng Han and Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 147 号: 4 ページ: 206-210
  • DOI: 10.1254/fpj.147.206
  • NAID: 130005143840
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The extracellular fragment of GPNMB improves memory and increases hippocampal GluA1 levels in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata K., Yoshino Y., Tsuruma K., Moriguchi S., Oyagi A., Tanaka H., Ishisaka M., Shimazawa M., Fukunaga K., Hara H.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 132 号: 5 ページ: 583-594
  • DOI: 10.1111/jnc.13010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] α7型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によるCaMKIV欠損マウスのうつ様症状の改善効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲垣良、森口茂樹、阪上洋行、福永浩司
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] カルシウム恒常性破綻による難治性うつ症状とその治療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] Demonstration of brain diabetes theory of Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会年会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of amygdala-dependent fear memory in corticosterone-treated mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲垣良、森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会年会
• [学会発表] Abnormal amygdala-dependent fear memory in corticosterone-treated mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲垣良、森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Memantine improves cognitive deficits in APP23 mice via KATP channel inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] KATPチャネルを標的としたアルツハイマー病脳糖尿病仮説の実証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] Reduced CaM kinase II and CaM kinase IV activities mediate cognitive deficits in NCKX2 heterozygous mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、喜多紗斗美、矢吹悌、堀江恭二、竹田潤二、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-07
• [学会発表] 難治性うつ病の新たな治療展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] Sigma-1 receptor stimulation improves depressive-like behaviors and adult hippocampal neurogenesis in CaMKIV null mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Hiroyuki Sakagami and Kohji Fukunaga.
  • 学会等名: Neuroscience 2015 (45th. Society for Neuroscience)
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Abnormal fear memory via enhancement of CaM kinase II and IV activities in Na+/Ca2+ exchanger type-1 heterozygous mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、泉久尚、喜多紗斗美、阪上洋行、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] カルシウム恒常性破綻による認知・精神機能障害に関する神経精神薬理学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] NCKX2欠損マウスにおける認知機能障害の細胞内機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、喜多紗斗美、矢吹悌、泉久尚、堀江恭二、竹田潤二、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] Dysregulation of fear memory and CaM kinase II activity in NCX1 heterozygous mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、泉久尚、喜多紗斗美、阪上洋行、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2015-09-11
• [産業財産権] アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用 (2018)
  • 発明者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 権利者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-150290
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] アダマンタン誘導体およびその使用 (2017)
  • 発明者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 権利者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-01-26
  • 外国
• [産業財産権] 新規アダマンタン誘導体によるアルツハイマー病治療薬の開発 (2017)
  • 発明者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 権利者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-31
  • 外国
• [産業財産権] 特願2016- 12392 (2016)
  • 発明者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 権利者名: 森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-01-26