肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC6, MRTF-Aの意義

• 研究課題/領域番号: 15K09137
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 連携研究者: 森 泰生 京都大学, 大学院工学研究科, 教授 (80212265) ; 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構, 心臓シグナル研究部門, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / 心不全 / 肺血管リモデリング / 受容体活性化型Ca2+チャネル / 肺高血圧症

研究成果の概要

本研究では、心不全発症や進展に関係するアンジオテンシンIIやエンドセリン-1などの受容体刺激で活性化される、受容体活性化型CaチャンネルであるTRPC6/3に関し、TRPC6/3阻害による肺動脈性肺高血圧症発症・進展抑制効果について検討した。肺高血圧症モデルマウス・ラットにおいて、TRPC6/3阻害効果を有する薬剤を投与し、肺動脈圧の上昇と右室肥大の抑制を認めた。またTRPC3および6の各種ノックアウトマウスにおいても、肺高血圧刺激に対し肺動脈圧の上昇や右室肥大の抑制を認めた。以上結果よりTRPC6/3を標的とした治療が肺高血圧症抑制に対する新たな治療法となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] EXPRESS: Rare variants in RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, are found in patients with pulmonary hypertension and aggravate hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hatasu、Kabata Risako、Kinoshita Hideyuki、Morimoto Takaaki、Ono Koh、Takeda Midori、Choi Jungmi、Okuda Hiroko、Liu Wanyang、Harada Kouji H、Kimura Takeshi、Youssefian Shohab、Koizumi Akio
  • 雑誌名: Pulmonary Circulation 巻: - 号: 3 ページ: 204589401877815-204589401877815
  • DOI: 10.1177/2045894018778155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelium-derived C-type natriuretic peptide contributes to blood pressure regulation by maintaining endothelial integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 69 号: 2 ページ: 286-296
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.116.08219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 2.Outcomes of various transplant procedures (single, sparing, inverted) in living-donor lobar lung transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Date H, Aoyama A, Hijiya K, Motoyama H, Handa T, Kinoshita H, Baba S, Mizota T, Minakata K, Chen-Yoshikawa TF
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surgery 巻: 144 ページ: 710-715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prediction of Poor Outcome after PAH Targeted Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension Patients with Lung Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kinoshita , T. Fujita , T. Handa , H. Yanagisawa , K moriuchi, H. Inazumi , N Saito, Y. Nakagawa , Kuwahara , K. Ono , T. Kimura
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Prediction of Poor Outcome after PAH Targeted Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension Patients with Lung Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kinoshita , T. Fujita , T. Handa , H. Yanagisawa , K moriuchi, H. Inazumi , N Saito, Y. Nakagawa , Kuwahara , K. Ono , T. Kimura
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 肺高血圧症治療が変わる ～セレキシパグの可能性を踏まえて～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 呼吸器疾患を合併した肺動脈性肺高血圧症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical features of the Systemic Sclerosis associated Pulmonary Arterial Hypertension with Left Heart Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋、木下秀之、桑原宏一郎、吉藤元、森内健史、稲住英明、斎藤成達、中川靖章、尾野亘、木村剛
  • 学会等名: 第21回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧症治療の新たな展望～PGI2を考える～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第20回日本新血管内分泌代謝学会学術集会、第33回国際心臓研究学会日本部会、第20回日本適応医学会学術集会 合同集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] 維持血液透析患者における肺高血圧症合併頻度とその臨床的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 家村知樹, 木下秀之, 齋藤成達, 柳澤洋, 森内健史、稲住英明、中川靖章, 桑原宏一郎, 尾野亘, 木村剛
  • 学会等名: 第1回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] 脳死肺移植術後にPGI2を漸減し心機能を評価したIPAHの１例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 米田智也, 木下秀之, 中島康弘, 本山秀樹, 土屋恭子, 青山晃博, 陳豊史, 桑原宏一郎, 木村剛, 伊達洋至, 一山智
  • 学会等名: 第1回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] 肺移植待機中の肺動脈性肺高血圧症患者における予後予測指標の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山上新太郎, 木下秀之, 本山秀樹, 土屋恭子, 青山晃博, 陳豊史, 中川靖章, 桑原宏一郎, 伊達洋至, 木村剛
  • 学会等名: 第1回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] 肺血管拡張薬を投与した透析関連肺高血圧症の1症例の報告と、当院の透析患者における心エコーによる肺高血圧症症例の特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 家村知樹、木下秀之、山田千夏、辰島正二郎、渡部宏俊、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、尾野亘、木村剛
  • 学会等名: 第113回 日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] Survival prospects of Patients with Pulmonary Artery Hypertension Referred for Lung Transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Yamabgami, Hideyuki Kinoshita, Hideki Motoyama, Kyoko Hijiya, Akihiro Aoyama, Yoyofimi Chin, Akira Tshujimura, Hiromu Yanagisawa, Chinatsu Yamada, Takeru Makiyama, Yasuaki Nakagawa, Satoshi Shizuta, Koichiro Kuwahara, Koh Ono, Hiroshi Date, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-19
• [学会発表] Pulmonary Edema in Patients with Connective Tissue Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension receiving Pulmonary Vasodilator Therapies (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Hiromu Yanagisawa, Hajime Yoshifuji, Chinatsu Yamada, Yoshihiro Kuwabara, Yasuaki Nakagawa, Takeru Makiyama, Satoshi Shizuta, Koh Ono, Takesyi Kimura
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-19
• [学会発表] Guideline of the treatment of CTEPH (2016)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: Complex Cardiovascular Therapeutics 2016
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] CTEPHに対する経皮的肺動脈拡張術(BPA)と薬物治療の治療効果の比較検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: Complex Cardiovascular Therapeutics 2016
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] HRCTにて肺静脈病変合併が示唆されるCTD-PAHに対する肺血管拡張療法の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋、木下秀之、吉藤元、半田知宏、藤井隆夫、牧山武、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、三森経世、木村剛
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 当院におけるILD-PHに対する肺血管拡張療法の効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田啓誠、木下秀之、半田知宏，谷澤公伸、室繁郎、佐藤晋、山田千夏、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 重症PAHにおける肺移植術後急性期の右室および左室機能の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 米田智也、木下秀之、中島康弘、本山秀樹、土屋恭子、青山晃博、陳豊史、桑原宏一郎、木村剛、伊達洋至、一山智
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 著明な低酸素血症を認めた重症特発性肺動脈性肺高血圧症の１症例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤卓範、木下秀之、中西直彦、今井逸雄、牧山武、中川靖章、静田聡、桑原宏一郎、青山晃博、伊達洋至、木村剛
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会（JPCS）第3回日本肺高血圧学会（JPHS）合同学術集
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京、東京
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] 肺高血圧症の最新治療戦略 －病態に応じた治療法の選択－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [図書] 右心不全を識り評価して治療に活かす 右心不全・肺高血圧症治療に使用する薬剤一覧 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 文光堂